在两个具有不同表型的家族中，发现了遗传性的TBX4框架移位变异体。这些变异体能够逃避由“无义介导的衰变”（nonsense-mediated decay）过程，从而导致包括致命性肺部发育障碍在内的多种疾病

《Human Genomics》：Inherited TBX4 frameshifting variants predicted to escape nonsense mediated decay in two families with variable phenotypes, including lethal lung developmental disorders

　　

摘要

背景

涉及转录因子 TBX4 基因的致病性变异与多种骨骼和肺部异常有关，包括致命的肺部发育障碍（LLDD）。

方法

本研究采用了基于人工智能的平台进行全基因组测序（WGS）以检测和解读变异，随后通过Sanger测序进行目标变异分离分析。同时，通过逆转录定量PCR（RT-qPCR）和免疫组化（IHC）技术分别评估基因和蛋白质的表达水平。

结果

我们描述了两个无亲属关系的家庭，这些家庭中 TBX4 基因的表型表达存在家族内变异，其中包括致命的肺部发育障碍（LLDD）。全基因组测序分析发现了两个移码变异：位于倒数第二个外显子的 c.1019del; p.(Arg340GlnfsTer40) 和位于最后一个外显子的 c.1167dup; p.(Arg390GlnfsTer30)，这两种变异均被认为能够逃避无义突变介导的mRNA降解（NMD），并与高度多变的表型相关。RT-qPCR和IHC研究显示其中一个家庭中的NMD过程并不完全。

结论

我们的数据扩展了与 TBX4 相关的肺部疾病的表型和基因型谱系，其中包括哮喘。我们认为NMD过程的不完全性和变异性是导致广泛表型谱系以及LLDD风险增加的原因。