仿生纳米颗粒促进肺上皮干细胞的功能性植入，用于矽肺病的治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Biomimetic nanoparticles facilitating the functional engraftment of lung epithelial stem cells for silicosis therapy

　　

摘要

矽肺是一种不可逆的、进行性的职业性肺病，由长期吸入结晶二氧化硅（SiO?）引起，目前尚无被批准的能够改变疾病进程的治疗方法。其病理特征是一种有害的纤维化微环境，这种环境由过量的活性氧（ROS）、慢性炎症以及肺泡上皮II型（AEC2）细胞的线粒体功能障碍所驱动；这种微环境是基于干细胞的矽肺治疗的主要瓶颈，因为它严重阻碍了外源性AEC2细胞的植入。二甲双胍（Met）具有保护线粒体的作用，可以维持AEC2的功能，但由于其口服生物利用度低和全身分布不均，其在矽肺治疗中的临床应用受到限制。在这里，我们开发了一种对ROS有响应的仿生脂质体（TK-PSBs@Met，也称为TPM NPs），通过结合肺表面活性剂（PS）介导的AEC2靶向和基于硫酮（TK）的ROS触发按需药物释放机制，实现将Met精准输送到纤维化肺部的AEC2细胞。体外实验表明，TPM NPs能够逆转SiO?诱导的上皮-间充质转化（EMT），抑制纤维化和炎症反应，并恢复A549细胞（一种成熟的AEC2细胞模型）的线粒体功能。体内实验显示，TPM NPs显著增强了TdTomato? AEC2干细胞的功能性植入，促进了肺泡再生，并减轻了SiO?诱导的矽肺小鼠的胶原沉积和炎症。从机制上看，TPM NPs通过双重协同机制缓解矽肺纤维化：一是重塑有害的纤维化微环境，二是激活AMPK/PGC-1α/NRF1/TFAM信号通路以恢复AEC2的线粒体生物发生。总体而言，这种TPM NP-AEC2联合疗法为矽肺治疗提供了一种可转化的精准策略，并为难治性纤维化肺疾病的纳米医学增强型干细胞治疗开辟了新的范式。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

矽肺是一种不可逆的、进行性的职业性肺病，由长期吸入结晶二氧化硅（SiO?）引起，目前尚无被批准的能够改变疾病进程的治疗方法。其病理特征是一种有害的纤维化微环境，这种环境由过量的活性氧（ROS）、慢性炎症以及肺泡上皮II型（AEC2）细胞的线粒体功能障碍所驱动；这种微环境是基于干细胞的矽肺治疗的主要瓶颈，因为它严重阻碍了外源性AEC2细胞的植入。二甲双胍（Met）具有保护线粒体的作用，可以维持AEC2的功能，但由于其口服生物利用度低和全身分布不均，其在矽肺治疗中的临床应用受到限制。在这里，我们开发了一种对ROS有响应的仿生脂质体（TK-PSBs@Met，也称为TPM NPs），通过结合肺表面活性剂（PS）介导的AEC2靶向和基于硫酮（TK）的ROS触发按需药物释放机制，实现将Met精准输送到纤维化肺部的AEC2细胞。体外实验表明，TPM NPs能够逆转SiO?诱导的上皮-间充质转化（EMT），抑制纤维化和炎症反应，并恢复A549细胞（一种成熟的AEC2细胞模型）的线粒体功能。体内实验显示，TPM NPs显著增强了TdTomato? AEC2干细胞的功能性植入，促进了肺泡再生，并减轻了SiO?诱导的矽肺小鼠的胶原沉积和炎症。从机制上看，TPM NPs通过双重协同机制缓解矽肺纤维化：一是重塑有害的纤维化微环境，二是激活AMPK/PGC-1α/NRF1/TFAM信号通路以恢复AEC2的线粒体生物发生。总体而言，这种TPM NP-AEC2联合疗法为矽肺治疗提供了可转化的精准策略，并为难治性纤维化肺疾病的纳米医学增强型干细胞治疗开辟了新的范式。

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