PPBP通过调控自噬与凋亡的平衡，促进骨关节炎中的软骨退化

《Biology Direct》：PPBP orchestrates autophagy–apoptosis imbalance to drive cartilage degeneration in osteoarthritis

　　

摘要

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，其特征是软骨逐渐破坏。在此过程中，软骨细胞凋亡失调和自噬功能受损起着关键作用，但其上游的分子机制尚未完全明了。本研究发现，促血小板碱性蛋白（PPBP/CXCL7）是骨关节炎中软骨退化的一个先前未被识别的中介因子。在人类骨关节炎患者的软骨组织、内侧半月板（DMM）损伤的小鼠模型以及IL-1β刺激的原始软骨细胞中，PPBP的表达显著升高。功能分析表明，PPBP过表达会增强炎症反应和分解代谢过程，抑制自噬并促进软骨细胞凋亡；而PPBP敲低则能维持细胞外基质的稳态，增强LC3相关的自噬作用，并减少细胞凋亡。从机制上看，PPBP的激活与PI3K和AKT的磷酸化水平升高以及自噬功能抑制有关；相反，PPBP的抑制会降低PI3K和AKT的磷酸化水平，恢复自噬活性，但这些保护作用可被3-甲基腺嘌呤这种药物所阻断。重要的是，在DMM小鼠中通过关节内沉默PPBP可减轻软骨侵蚀，保护II型胶原蛋白，降低MMP13的表达水平，增加LC3的含量，并减少体内的软骨细胞凋亡。综上所述，这些研究结果证实PPBP是骨关节炎软骨细胞中自噬与凋亡失衡的关键调节因子，同时提示PPBP可能成为改变疾病进程的治疗靶点。