基于全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据的多重效应分割-组合关联检验

《BMC Genomics》：Divided-and-combined association test for pleiotropic effects with GWAS summary statistics

　　

摘要

过去二十年中进行的许多全基因组关联研究（GWAS）主要集中在检测遗传变异与复杂疾病或表型之间的一对一关联。尽管这些方法取得了相当大的成功，但由于没有利用多效性信息，因此它们的检测能力有限。目前可获得的公共GWAS汇总统计数据为多性状关联检测提供了资源。二次统计量被广泛用于检测多效性效应，因为在零假设下它们遵循卡方分布或加权卡方分布。然而，这些方法往往无法实现更高的检测能力。为了解决这一局限性，本研究提出了一种基于GWAS汇总统计数据的“分割组合关联检测”（DCAT）方法来检测多效性效应。DCAT通过克罗内克积（Kronecker product）结合表型相关性和基因型部分相关性来构建Z分数的协方差矩阵。该方法包含一系列具有不同协方差矩阵权重的二次统计量，并充分利用了每种统计量的优势。然后使用位置偏移的广义伽马分布（location-shifted generalized gamma distribution）来近似每个统计量的分布，进而通过柯西组合检验（Cauchy combination test）整合得到的p值。模拟结果表明，DCAT能够在合理的水平上控制I型错误，并在大多数情况下实现最高的统计功效。在对四种心血管疾病的真实数据分析中，DCAT比其他四种代表性方法识别出了更多显著的基因。