功能性干预结合家庭随访对肿瘤患者呼吸症状和功能的影响：一项随机临床试验

《Supportive Care in Cancer》：Impact of a Functional Intervention with Home Follow-Up on Respiratory Symptoms and Functionality in Oncology Patients: A Randomised Clinical Trial

　　摘要
目的：本研究旨在确定在出院后实施的努力再教育计划（ERP）是否比传统临床实践（CCP）能更显著地改善伴有呼吸系统症状的肿瘤患者的功能状况。

方法：本研究采用分层随机临床试验设计，纳入了65名在住院期间被招募并在出院后继续随访的肿瘤患者。参与者被随机分配到CCP组或CCP加家庭式功能努力再教育计划组。主要评估指标为功能状况（使用Barthel指数）。次要评估指标包括呼吸困难程度（mMRC评分）、总体健康状况（ECOG评分）和照护者负担（Zarit量表评分）。评估在出院时（基线）、出院后15天和1个月进行。

结果：与对照组相比，接受ERP组的患者在功能状况方面有显著改善（平均变化值：+20.3分 vs +6.6分；p<0.001）。两组在呼吸困难（p=0.002）、健康状况（p<0.001）和照护者负担（p<0.001）方面也存在显著差异。干预组在随访期间没有再入院情况发生，且出院前的住院时间也更短。

结论：在出院时启动的家庭式努力再教育计划能够显著改善肿瘤患者的功能状况、呼吸系统症状和照护者负担，支持将其纳入出院计划和持续护理模式中。该临床试验已在ClinicalTrials.gov（NCT06035263）注册，注册日期为2023年11月1日4:11。

背景：最近的肿瘤学进展提高了患者的生存率，导致长期生存者的增加[1]，但累积治疗常常通过疲劳、焦虑和呼吸困难等症状影响生活质量[2,3,4]，这些症状在晚期疾病中尤为普遍，影响高达41%的姑息治疗患者和超过73%的肺癌患者[5,6]。呼吸困难常被视为无法控制的限制因素，促使患者采取回避行为，从而增加不活动性并降低功能能力[7]，形成类似于慢性疼痛、慢性疲劳综合征和纤维肌痛中的恐惧-回避模式[8,9]，并导致“呼吸患者循环”中的机能下降和与努力相关的呼吸困难[10]。由于传统药物治疗往往不足以管理多因素引起的呼吸困难[11,12]，因此需要全面的再适应干预措施来防止被动适应、身体功能衰退、渐进性残疾以及对行动能力和心理社会福祉的负面影响[13]。这些发现表明，伴随的呼吸系统问题是肿瘤治疗中常见但被低估的问题[14]，常常因临床恶化或难以将医院学到的知识应用到日常生活中而阻碍患者恢复正常生活。国家综合癌症网络（NCCN）强调了教育策略和节能技术在针对有呼吸系统症状的癌症患者的综合功能康复计划中的重要性[11]，一项涉及296名患者的多中心试验显示，实施该计划后患者的呼吸困难和疲劳相关症状负担有所减轻[14,15,16]。这些策略包括活动节奏调整、任务优先级排序和规划、定时休息、姿势优化、简化日常活动以及使用辅助设备，旨在减少劳力性呼吸困难并防止因不活动导致的功能下降，一项包含11,525名患者的荟萃分析进一步证明了非药物干预的有效性（合并效应量0.30；95%置信区间0.25–0.36；p<0.001）[17]。非药物心理社会干预在管理这些症状方面有效，有时甚至优于药物治疗，这支持采用生物心理社会和多学科的方法[18,19,20,21,22]。此外，还需要解决恐惧-回避因素，如运动恐惧症（定义为对运动的过度恐惧，可能导致不活动和功能下降），这可以通过经过验证的工具（如改良的Tampa运动恐惧症量表[23,24]）进行评估。选择最合适的干预环境应基于临床复杂性和患者的自我管理能力，以支持出院后实施监督下的个性化家庭计划，从而提高可及性和依从性[25,26]。证据表明，监督下的远程随访和结构化计划能带来更好的身体活动结果和依从性[27,28,29]。在癌症患者中，结合有氧运动和力量训练的多模式锻炼干预，加上根据个体能力调整的功能再教育和健康教育，能够取得最佳效果[10,21,30,31,32,33]。因此，本研究提出了一种跨学科干预方案，涉及职业治疗师、护士和医学专家，通过功能再教育和环境适应来增强出院后的常规护理。

研究目标：
主要目标是评估家庭式努力再教育计划是否比传统临床实践更能显著改善伴有呼吸系统症状的肿瘤患者的日常生活活动能力。
次要目标是评估呼吸困难程度、总体健康状况和照护者负担的变化，并探讨基线临床特征与功能结果之间的关联。

材料与方法：
本研究是一项分层、前瞻性、纵向、随机对照试验，采用固定平行分配方法，包括实验组和对照组。研究在萨拉曼卡大学医院综合体的专科护理机构（CAUSA）的医学肿瘤科以及萨拉曼卡大学的职业治疗教学与援助单位（UDATO）进行。该随机对照试验遵循CONSORT 2010指南进行。CONSORT检查表作为补充材料提供。

参与者：
符合条件的参与者为因癌症并发症住院的成年肿瘤患者，出院时伴有呼吸系统症状和中度至重度功能依赖。参与者根据以下标准通过连续抽样方法选择：
纳入标准：在萨拉曼卡大学医院医学肿瘤科住院期间被招募的成年肿瘤患者（≥18岁），具有癌症组织病理学诊断（新诊断或复发），出院时伴有呼吸系统症状和中度至重度功能依赖，Barthel指数评分在20至55分之间。
额外纳入标准包括出院时的临床稳定性和能够参与家庭式功能干预计划的能力。所有参与者需提供书面知情同意书。
排除标准：中度至重度认知障碍（Mini-Mental State Examination评分<24分）；严重贫血（血红蛋白<10 g/dL）；预期生存期少于一个月的终末期疾病；或存在妨碍参与功能再教育或家庭随访的医学禁忌症。

样本量计算：
样本量计算基于主要变量Barthel指数，考虑到最小临床显著差异为4.8分。该估计基于一项针对具有相似特征的肿瘤患者人群的试点研究，该研究的标准差为9.7分。为了以80%的统计功效和α=0.05的双侧显著性水平检测这一差异，确定每组需要32名参与者。假设10%的随访丢失风险，样本量相应增加。计算使用Epidat 4.2软件完成。

随机化和盲法：
参与者由独立研究人员使用计算机生成的随机序列（1:1比例）随机分配到干预组或对照组。分配过程保密，直至分配完成。结果评估者和数据分析师对组别分配不知情。盲法在多个层面得到保证：分配和排序由不参与干预或评估的人员管理。参与者不知道自己被分配到哪个组以及相应的干预措施。为了避免偏倚，评估由经过培训的外部研究人员进行，他们也对组别分配不知情。此外，数据分析师也对组别分配不知情，以确保科学严谨性。

程序和数据收集：
参与者在萨拉曼卡大学医院医学肿瘤科住院期间被招募，符合条件的患者由肿瘤团队识别并由研究工作人员筛选。招募在临床稳定后、出院前进行，所有参与者在收到口头和书面研究信息后提供书面知情同意书。

评估时间线：
评估在三个时间点进行：
1. 出院时的基线评估（纳入后、随机化前）。
2. 出院后15天的随访评估。
3. 基线评估后1个月的最终评估。
每次评估使用相同的工具。基线数据包括人口统计学、临床和结果变量。评估由经过培训的研究人员执行。研究流程图见图1。

结果报告：
参与者可以要求获得包含其评估结果的个性化报告。

结果：
**主要结果：**
**日常生活活动（ADLs）：**使用西班牙语验证的Barthel指数进行评估。评分范围从0（完全依赖）到100（完全独立）[34]。
**次要结果：**
- **呼吸系统病理/呼吸困难：**使用改良的医学研究委员会（mMRC）呼吸困难量表进行评估，该量表将呼吸困难程度分为五个等级[35]。
- **健康相关生活质量（HRQoL）：**使用东部合作肿瘤学组（ECOG）健康状况评分进行评估，范围从0（完全活跃）到5（死亡）[36]。
- **照护者负担：**使用Zarit负担访谈的简短版本进行评估，这是一个7项李克特量表。评分高于17分表示照护者负担显著[37]。

**干预措施：**
为两个研究组设计了两种平行的干预计划。
1. **对照组（CG）：**接受传统临床实践（CCP），包括药物治疗和健康教育计划。
2. **干预组（IG）：**在对照组干预的基础上，额外接受努力再教育计划（PER）。所有干预措施均按照TIDieR检查表制定，详细信息见补充材料1。
两种计划均由萨拉曼卡大学（西班牙）的研究团队负责组织和监督。

**A. 对照组（CG）：**传统临床实践：药物治疗+健康教育计划。
参与者通过出院时提供的资料包接受健康教育，内容包括关于保持健康生活方式的重要性、营养和水分补充的信息。
**B. 干预组（IG）：**努力再教育计划（PER），旨在改善日常生活活动能力。
努力再教育计划从出院时开始，在患者家中持续一个月。干预内容包括由受过培训的职业治疗师每周进行一次的结构化课程（每次约60分钟）。课程内容包括日常生活活动的功能再教育、节能技巧训练、呼吸控制策略、环境适应以及必要时的辅助设备使用。
干预计划的忠实度和依从性在每次访问期间都得到监测。

**干预内容：**
1. **功能再教育：**
- 在出院前开始并在家中继续，包括：
- 日常生活活动的直接干预。
- 节能技巧（ECTs）。
- 基于NCCN指南的睡眠卫生建议。
2. **辅助产品和环境适应的推荐：**
- 在出院前和家中进行评估，以推荐辅助产品并识别影响独立性的环境障碍。

**访问安排：**
每位参与者接受了三次评估访问：
- **基线访问：**出院前，包括完整的数据收集和随机化。
- **随访访问（15天和1个月）：**在UDATO进行。结构与基线访问类似，但不包括社会人口统计数据。每次访问大约持续一小时。评估在出院时（基线）、出院后15天以及出院后一个月的预定随访访问中进行。

数据分析
统计分析计划在研究开始前就已预先制定。数据收集后的任何修改仅限于数据清洗程序、资格标准的验证和潜在数据输入错误的更正，而不改变预定义的分析策略或结果比较。统计分析按照意向治疗原则进行。使用Kolmogorov–Smirnov检验（p < 0.05）和直方图的视觉检查来评估变量的正态性。随后进行了描述性分析，定量变量以中位数和四分位数范围报告，定性变量以频率和百分比报告。

对于推断分析，使用Wilcoxon检验进行组间比较。通过计算Cohen’s d效应量来估计干预效果的幅度，将其解释为小（0.2）、中（0.5）和大（0.8）。使用Spearman等级相关系数检查研究变量与问卷分数之间的关联。统计显著性定义为双侧95%置信区间，p值< 0.05被视为具有统计学意义。所有分析均使用IBM SPSS Statistics（版本28.0.1）进行。

结果
基线社会人口统计和临床特征
分析了65名患者的数据，包括32名在对照组和33名在实验组。两组在年龄和性别分布方面具有可比性，对照组平均年龄为64.6 ± 15.0岁，实验组平均年龄为66.2 ± 12.2岁；男性分别占参与者的59.4%和63.6%。推断分析确认基线社会人口统计和临床特征不存在统计学上的显著差异。

肺癌是两组中最常见的组织病理学诊断（对照组43.8%，实验组45.5%），其次是乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。转移性疾病在对照组（81.3%）比在实验组（75.0%）更为普遍。在随访期间，对照组有37.5%的患者至少有一次再入院，而实验组没有再入院记录。这些特征在表1中总结。

临床和功能变量
对照组的治疗线平均数为3.00（SD = 0.92），实验组为3.21（SD = 0.96）。
关于通过Barthel指数衡量的功能性，两组都观察到了逐步改善，实验组更为明显。该组的平均分数从54.09（SD = 20.06）增加到74.38（SD = 20.66），而对照组从49.53（SD = 22.45）增加到56.13（SD = 21.59）。
通过MRC量表测量的呼吸困难在两组中都有所减少。实验组的平均分数从2.33（SD = 1.14）降至1.16（SD = 0.99），对照组从2.41（SD = 1.01）降至1.68（SD = 1.08）。
ECOG量表反映了在三个评估时间点上的功能状态改善。实验组的分数从2.30（SD = 0.88）降至1.25（SD = 0.88）；对照组从2.00（SD = 0.80）降至1.84（SD = 0.73）。
最后，通过Zarit量表测量的护理者负担在实验组中显著减少（从64.39降至44.78），而在对照组中几乎保持不变（从70.62降至69.81）。

组内变化和组间比较
进行了配对样本测试，以比较实验组和对照组在主要临床和功能变量上的结果。分析显示所有研究变量存在统计学上的显著差异，有利于实验组。变化分数计算为干预后值与基线值之间的差异，正值表示Barthel指数的改善，负值表示mMRC、ECOG和Zarit分数的改善。
就通过ECOG指数衡量的整体功能状态而言，实验组与对照组相比有显著改善（t(31) = 7.41; p < 0.001），平均差异为0.97分（95% CI: 0.70–1.24）。效应量较大（Cohen’s d = 1.31; Hedges’ g = 1.28）。
使用Barthel指数评估的基本日常生活活动功能也显著改善，实验组的平均差异为12.66分（95% CI: 5.96–19.35; t(31) = 3.85; p < 0.001）。效应量中等（Cohen’s d = 0.68; Hedges’ g = 0.67）。
关于通过MRC量表测量的呼吸困难程度，实验组与对照组相比有显著减少（平均差异 = 0.56; 95% CI: 0.23–0.89; t(31) = 3.48; p = 0.002），效应量中等（Cohen’s d = 0.62; Hedges’ g = 0.60）。
最后，使用Zarit量表评估的护理者负担在实验组中显示出显著且显著的差异，平均减少了21.38分（95% CI: 13.78–28.97; t(31) = 5.74; p < 0.001），效应量较大（Cohen’s d = 1.01; Hedges’ g = 0.99）。所有这些结果见表3。

相关性分析
进行了探索性分析，以检查基线临床特征是否与随时间的功能和症状结果的变化相关。
通过ECOG量表测量的功能状态与呼吸困难（MRC）（r = 0.400; p < 0.001）以及护理者负担（Zarit）（r = 0.311; p = 0.012）之间存在正相关。相反，ECOG与Barthel指数之间的相关性为负（r = ?0.534; p < 0.001）。
MRC量表还与Zarit量表（r = 0.474; p < 0.001）呈正相关，与Barthel指数（r = ?0.619; p < 0.001）呈负相关，反映了更大的呼吸困难与更高的护理者负担和更低的功能性相关。
护理者负担（Zarit）与Barthel指数（r = ?0.628; p < 0.001）呈强负相关，与年龄（r = 0.391; p = 0.001）和住院天数（r = 0.294; p = 0.018）呈正相关。
年龄也与功能性（Barthel）（r = ?0.268; p = 0.031）呈显著负相关，住院天数与治疗线数量（r = 0.342; p = 0.006）显著相关。
ECOG与年龄（r = 0.206; p = 0.100）或MRC与年龄（r = 0.132; p = 0.296）之间没有发现显著相关性。

讨论
本研究评估了努力再教育计划（ERP）与传统临床实践（CCP）在改善有呼吸系统疾病的住院肿瘤患者日常生活活动功能方面的有效性。研究结果表明，ERP带来了显著的临床益处，包括功能能力（Barthel指数）的改善、呼吸困难（mMRC量表）的减少、整体表现状态（ECOG）的提高、护理者负担（Zarit量表）的减轻以及住院时间的缩短。这些发现直接回答了研究的主要问题，并提供了关于呼吸困难、整体功能状态和护理者负担变化的额外证据。
功能性的改善，表现为实验组Barthel指数平均增加了20分，证实了ERP在医院环境中恢复患者自主性的有效性。这种改善明显大于对照组，对照组的Barthel指数平均增加了6.6分，而干预组增加了20.3分，这与Henke等人（2014）[38]的研究结果一致，他们报告了接受力量和耐力训练计划的晚期肺癌患者也有类似的效果。
呼吸困难是患有呼吸系统疾病的肿瘤患者中最令人衰弱的症状之一，在实验组中也显著减少。这一发现与Güne?等人（2020）[39]的研究结果一致，他们证明基于家庭的呼吸和放松练习改善了功能能力和呼吸症状的感知。我们研究中mMRC量表的改善进一步强调了将呼吸控制技术纳入住院康复计划的价值。
通过ECOG指数测量的整体表现状态在实验组平均减少了超过1分，表明耐力更好，身体恶化程度更低。在先前关于晚期癌症患者物理干预的研究中也报告了类似的有利结果[22,23,24,25]。
本研究最重要的贡献之一是证明了ERP对护理者负担的积极影响。在我们的研究中，实验组的Zarit量表分数显著下降，而对照组几乎保持不变。这一发现证实，患者的临床改善可以对他们的家庭环境产生积极影响，减轻主要护理者的情绪和身体负担。Ning等人（2021）[40]的研究实施了结构化的持续护理，也报告了类似的护理者疲劳和负担减轻的结果。
相关性分析确定了功能、整体表现状态、呼吸困难和护理者负担之间的关键关系。观察到更大的功能损害（ECOG）与更大的呼吸困难（mMRC）和更大的护理者负担（Zarit）相关，而更好的功能性（Barthel）与减少的呼吸困难和较低的护理者负担相关。这些关联回答了研究的第四个目标，并强调了在癌症护理中结合身体和心理社会维度的必要性。
此外，实验组在随访期间没有再入院，并且与对照组相比住院时间平均缩短。尽管这些结果不是主要终点，但它们表明通过以功能为导向和基于自我管理的干预措施可能提高医疗系统的效率。
我们的发现与Leyns等人（2024）[41]的最新系统评价一致，该评价认为运动是针对肺癌患者呼吸困难、疲劳和身体功能障碍症状群最有效的非药物干预措施之一。同样，Huang等人（2019）[42]关于数字干预的研究显示了生活质量和症状痛苦的改善，而Acceptance and Commitment Therapy（Li等人，2022）[43]的方法报告了额外的情绪和心理益处。尽管我们的计划没有包括数字或心理治疗成分，但结果表明结构化的身体干预可能在多个福祉领域产生交叉效应。
Edbrooke等人（2019）[44]的研究实施了一个多学科的家庭计划，即使没有观察到功能测试（如六分钟步行测试）的客观改善，患者也报告了更好的生活质量感知和症状缓解。在这方面，我们研究中观察到的功能和症状益处强调了结合客观和主观测量来全面评估干预措施实际影响的重要性。
在这方面，我们研究中观察到的功能和症状益处强调了结合客观测量（如Barthel指数和ECOG表现状态）与主观测量（包括感知的呼吸困难（mMRC量表）和护理者负担（Zarit量表）的重要性，以全面评估干预措施的实际影响。

局限性
本研究存在某些局限性。样本量相对较小，这可能限制了结果的普遍性。此外，随访期间仅限于住院期间，因此未评估中期和长期效果。未包括具体的生活质量测量和患者的心理维度，这些方面可以在未来的研究中考虑，以评估ERP的总体影响。

结论
本研究的结果表明，努力再教育计划是改善有呼吸系统疾病的肿瘤患者功能、减少呼吸困难、提高整体表现状态和降低护理者负担的有效策略。此外，发现的功能性、症状和护理者负担之间的关联强调了需要全面和跨学科的护理。这些发现支持将结构化的功能干预纳入医院护理计划，旨在提供更加以患者为中心、高效和人性化的护理。