综述：类固醇受体共激活因子在免疫中的作用——从功能到新兴转化机遇

《Journal of Biological Chemistry》：Steroid Receptor Coactivators in Immunity - From Function to Emerging Translational Opportunities

　　

类固醇受体共激活因子（SRCs）包含一个由三个旁系同源蛋白组成的家族。作为转录共激活因子，SRCs对于实现核受体（NRs）的全部转录输出至关重要。它们调节几乎所有NR以及广泛的非NR转录因子（TFs）的转录活性。SRCs在基因调控中的核心作用反映在其对发育、生殖、代谢、免疫和癌症等主要生理和病理过程的广泛影响上。尽管SRCs对人类健康和疾病的重大影响使其成为了极具吸引力的治疗靶点，但在其被发现近二十年后，有效的药理学靶向仍然是一个挑战。小分子调节剂的发现使得探索靶向SRCs在癌症中的应用成为可能，但随后也为更广泛的临床应用带来了机遇。在抑制或刺激SRCs时观察到的免疫调节作用虽出乎意料却令人振奋，揭示了超越单一癌症适应症的新治疗潜力。在这篇综述中，研究人员首先概述了SRCs在正常生理学和癌症中的核心作用，并概述了能够调节SRC活性的小分子的开发过程。最后，研究人员详细介绍了SRCs在免疫中的功能，并讨论了其药理学靶向和遗传操作如何重塑免疫反应，从而为癌症及其他领域的新型治疗策略的开发铺平道路。

Steroid Receptor Coactivators - Background

基因表达是真核生物中一个基本且受到严格调控的过程，依赖于12亚基复合体RNA聚合酶II（Pol II）和通用转录因子（GTFs）的协同活性，二者共同形成前起始复合体（PIC）。序列特异性转录因子识别特定的DNA基序，并被招募至PIC以在基因特异性水平上控制转录。另一层控制由被称为转录共调节因子（coregulators）的独特蛋白质类别提供，它们不直接结合DNA，而是通过相互作用发挥调节功能。在共调节因子家族中，SRCs是研究最深入且在生物学上最重要的组别之一。SRCs由三个旁系同源蛋白组成，主要作为NR介导转录的整合者发挥作用，但其共调节活性不仅限于NRs，还包括其他转录因子。每个SRC蛋白大小约为160 kDa，包含几个保守的结构域。其中最高度保守的是N端碱性螺旋-环-螺旋转录因子/Period-Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-Single-minded (bHLH-PAS) 结构域，三个SRC家族成员间显示出约60%的氨基酸同一性。该结构域对SRCs的蛋白-蛋白相互作用能力至关重要，并且还包含一个双组分核定位信号（NLS），使其能够穿过核膜屏障。每个SRC蛋白的中心部分包含三个α-螺旋LXXLL基序（X = 任意氨基酸），它们与之间的侧翼序列共同构成了NR相互作用结构域（NRID）。顾名思义，NRID决定了SRCs与其NR伴侣之间相互作用的特异性和强度。SRCs的C末端包含两个激活结构域，AD1和AD2，这对于招募其他转录辅因子至关重要。AD1主要与组蛋白乙酰转移酶（HATs）如p300和CBP相互作用，因此常被称为CBP相互作用结构域（CID）。AD2主要与组蛋白甲基转移酶（HMTs）相互作用，包括CARM1和蛋白精氨酸甲基转移酶1（PRMT1），通常被描述为HMT相互作用结构域。SRCs的多结构域结构使其能够作为支架，促进NR及其他转录因子与其他关键调节蛋白（如GTFs和染色质重塑因子）之间的分子相互作用。因此，SRCs充当了Pol II转录机器的中心整合者和表观遗传调节因子的支架，这些调节因子对于控制基因表达是必要的。

SRCs in physiology

SRCs in the reproductive system

所有三种SRCs在生殖系统中均扮演重要角色。SRC-1是子宫中ER和PR活性的重要介质。这两种受体都是蜕膜化所必需的，该过程形成了支持正常胚胎发生的特化子宫内膜。基因工程小鼠的研究揭示了SRC-1在子宫类固醇激素依赖性基因表达中的首要作用，涉及PR和ER，表明SRC-1在协调正常子宫功能和胚胎发生所需的转录程序中不可或缺。虽然SRC-1是正常子宫发育和功能所必需的，但其缺乏不会导致完全不孕。相比之下，雌性小鼠缺失SRC-2会因严重的蜕膜反应受损和随后的胚胎植入失败而不育。在雄性中，SRC-2缺失导致生精缺陷和进行性睾丸退化引起的低生育力。重要的是，在子宫内膜中过表达人SRC-2的转基因小鼠模型表现出子宫内膜功能障碍和蜕膜化受损。值得注意的是，虽然SRC-2缺乏会导致严重的生殖缺陷，但SRC-2的过表达与激素反应性癌症的发生率较高有关。总之，这些发现强调了严格调控的SRC-2表达对维持正常生殖功能和调节癌症风险的重要性。至于SRC-3，它在乳腺腺泡上皮细胞中作为ER和PR的主要共激活因子。SRC-3缺失对雄性小鼠的生殖功能影响甚微，但它是正常乳腺发育所需的主要SRC家族成员。缺乏SRC-3的雌性小鼠表现出显著降低的雌激素水平，并伴有多种生殖异常，如青春期延迟、生育能力受损和乳腺发育缺陷。与SRC-2类似，SRC-3的过表达可导致子宫内膜功能障碍，这可能是不孕症和激素驱动型癌症的共同机制。

SRCs in lipid metabolism

棕色脂肪组织（BAT）和白色脂肪组织（WAT）具有不同的代谢功能：BAT通过非颤抖性产热驱动能量消耗，而WAT介导能量储存和内分泌信号传导。BAT和WAT共同平衡产热和脂肪生成程序以维持全身代谢稳态。虽然SRCs在包括大脑、肝脏和肌肉在内的多个组织中调节代谢途径，但它们在脂肪组织中的代谢功能研究最为透彻，在维持能量稳态中起关键作用。在BAT中，SRC-1通过稳定PGC1α/PPARγ共激活因子-核受体复合物来促进能量消耗和适应性产热。缺乏SRC-1的小鼠表现出能量消耗减少和对肥胖（尤其是高脂饮食HFD下）的易感性增加。SRC-2与PGC1α/PPARγ复合物的结合程度更高，因此抵消了SRC-1的活性，减少了能量消耗并促进脂质积累。SRC-1和SRC-3双敲除（DKO）小鼠表现出BAT发育受损、脂质储存缺陷、能量消耗改变和线粒体解偶联。这些表型伴随着关键PPARγ靶基因（包括UCP1/2和AOX1）的表达降低，突出了SRC-1和SRC-3在调节核心代谢功能中的必要协作作用。有趣的是，与在高脂饮食下易患肥胖的SRC-1 KO小鼠不同，DKO小鼠尽管能量摄入增加且产热中断，仍保持瘦弱且抵抗肥胖。这种意想不到的表型伴随着DKO小鼠的活动过度和代谢率升高，部分归因于SRC-3作为PGC1α乙酰转移酶GCN5的正调节因子的作用。在缺乏SRC-3的情况下，GCN5表达降低，导致去乙酰化、活性形式的PPARγ的共激活因子PGC1α。因此，在SRC-3缺陷小鼠中，由去乙酰化PGC1α驱动的PPARγ活性增加，增强了线粒体功能和能量消耗。尽管SRC-1对能量消耗很重要，但它似乎对脂肪生成没有主要影响。相比之下，敲低（KD）SRC-2、SRC-3或两者（其功能与SRC-1相反，促进能量储存）会显著损害脂肪生成，表明这些共激活因子在脂肪组织发育中也发挥着基本且部分重叠的作用。总体而言，SRCs通过独特、互补、有时冗余或代偿的功能支配脂肪组织的代谢编程，形成了一个复杂的调节网络。SRC-1主要促进能量消耗，而SRC-2和SRC-3支持能量储存和脂肪生成。

SRCs in hormone-dependent cancers

尽管SRCs可以介导转录激活和抑制，但它们主要作为基因表达的促进者发挥作用。SRC活性的失调常与癌症相关，它们通常被认为是癌基因。主要作为激素反应性NR的共调节因子，SRCs在激素依赖性癌症中具有公认的致癌作用。在ERα阳性乳腺癌（BC）中，SRC-1促进ERα驱动的CXCL12（也称为SDF-1α）上调，从而促进BC细胞增殖和侵袭。SRC-1还与激素受体阴性BC有关，其表达与HER2水平呈正相关，并与不良预后相关。此外，利用SRC-1缺陷的Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV)–Polyoma Middle T Antigen (PyMT) BC模型证明，SRC-1通过激活Twist（一种诱导上皮-间质转化EMT的关键转录因子）促进激素受体阴性BC的肺转移，从而驱动细胞迁移、侵袭和转移进展。除了驱动BC转移的作用外，SRC-1表达还与内分泌治疗和芳香化酶抑制剂耐药相关，突出了其致癌功能的另一个方面。从机制上讲，SRC-1激活的信号通路使BC细胞能够绕过激素依赖性。虽然SRC-1的致癌作用在大多数BC中最为突出，但有充分证据表明它与其他恶性肿瘤（包括前列腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌和胃肠道癌）有关，突显了其作为泛癌基因的功能。尽管SRC-2与BC的关联不如其他两种SRCs强，但它也与BC肿瘤发生和治疗耐药性有关。然而，SRC-2是关键的雄激素受体（AR）共激活因子，也是与前列腺癌进展和转移联系最紧密的SRC家族成员。SRC-2在接近10%的原发性和超过三分之一的转移性前列腺癌中被扩增。与其在能量稳态中的作用一致，SRC-2通过调节SREBP-1驱动的脂肪生成重编程癌细胞代谢，促进前列腺癌转移。相应地，破坏SRC-2功能导致前列腺癌生长和转移受损。与SRC-2类似，SRC-3在多种癌症中也具有多重作用，但它也被称为乳腺癌扩增蛋白1（Amplified in Breast Cancer 1, AIB1），这反映了其在ER阳性BC中的主要和多面手作用。SRC-3在大约5%-10%的BC活检样本中被扩增，在30%–60%的病例中过表达。在ER阳性BC中，配体结合域（LBD）中的ESR1突变产生组成型活性ERs，这些ERs抵抗抗雌激素治疗。这些突变受体独立于雌激素招募SRC-3，维持致癌转录，这强调了SRC-3作为驱动ER阳性BC治疗耐药的关键致癌蛋白的作用。虽然SRC-3主要与激素受体相关的肿瘤发生有关，但其过表达也在缺乏雌激素和孕激素受体的BC中被观察到，这表明SRC-3可能独立于其经典NR促进肿瘤发生。除了在原发性乳腺肿瘤的发生和进展中的作用外，SRC-3还被牵涉到BC转移中。从机制和体外研究均表明，SRC-3促进基质金属蛋白酶（MMPs）的表达，这是转移扩散的关键促进因子。虽然SRC-3因其在激素依赖性BC中的致癌作用而闻名，但它也促进其他内分泌相关的恶性肿瘤。在前列腺癌中，SRC-3作为AR的主要共激活因子，支持AR驱动的肿瘤起始和进展。相应地，患者肿瘤中较高的SRC-3表达与更晚期的疾病和更高的复发可能性相关。SRC-3在高级别卵巢癌中经常过表达，并与更具侵袭性的表型密切相关。同样，在子宫内膜癌中，SRC-3过表达与晚期疾病分期和不良预后相关。此外，SRC-3过表达已在多种其他恶性肿瘤（包括胰腺癌、结直肠癌和肺癌）中被报道，无论其是否依赖激素，均强调了其作为泛癌致癌基因的功能。总之，三个SRC家族成员在癌症发展的多个阶段（包括起始、进展和转移）均有贡献。它们在癌症中的广泛参与超出了内分泌恶性肿瘤的范围，确立了它们作为泛癌致癌蛋白的地位。

Development of therapeutic approaches

SRCs作为激素依赖性癌症中致癌基因的主导作用使其成为极具吸引力的治疗靶点，特别是当传统激素疗法因产生耐药性而失效时。然而，由于SRCs固有的结构灵活性和缺乏明确的配体结合域（LBD），长期以来一直被认为难以进行药物靶向。因此，早期针对SRCs的治疗努力并非直接抑制SRCs，而是集中在破坏其与NR的相互作用上。这些努力促成了大量能够破坏NR-SRC相互作用的小分子的鉴定。后来，这个库为鉴定天然存在的化合物棉酚（gossypol）作为第一个SRC直接抑制剂提供了基础。随后，结合高通量（HTP）筛选和基于报告基因的测定并以鉴定SRC结合配体为目标的更大规模靶向筛选，发现了其他直接作用于SRCs的天然和合成化合物。这些筛选导致了第一代直接靶向SRCs的合成化合物的鉴定，导致其活性受到抑制（小分子抑制剂，SMIs）或刺激（小分子刺激剂，SMSs），这两者均发挥抗癌作用。其中一种SMI，SI-2，通过与SRC-3物理相互作用降低癌细胞中SRC-3的蛋白水平，从而选择性诱导体外细胞毒性并抑制体内肿瘤生长。SI-2代表了首个直接靶向SRCs以抑制其活性的合成化合物类别，并为开发具有类似特性但改进类药物属性的第二代合成SMIs铺平了道路。发现有效抑制癌细胞生长的SRC靶向SMIs为将SRC抑制纳入联合治疗策略开辟了新途径。例如，将SRC SMIs与CDK4/6抑制剂联合使用，不仅产生了相加的癌细胞杀伤效应，还降低了存活细胞中免疫抑制标志物的表达，表明这种组合可能限制免疫逃逸。在另一项研究中，全基因组筛选确定了增加多种BC细胞类型对第二代SRC SMI SI-12体外治疗反应性的组合。值得注意的是，SI-12的转录特征不同于ERα抑制剂ICI，反映了不同的作用机制，并支持了SRC抑制作为传统激素疗法替代方案的假设。

反直觉的是，SRC刺激分子MCB-613在体外和体内均表现出对癌细胞的抑制作用，尽管最初担心它可能会重新激活休眠癌细胞并促进肿瘤生长。这种抗癌活性可能源于癌细胞中预先存在的SRCs过表达和其他促生长蛋白的活性升高，以至于MCB-613的进一步刺激压倒了这些细胞，诱导应激反应并最终抑制其生长。此外，据报道，MCB-613及相关SMS衍生物在组织修复环境（包括心肌梗死（MI）模型和缺血性脑损伤模型）中具有治疗益处。SMSs的再生效应至少部分归因于其免疫调节作用，包括诱导抗炎巨噬细胞表型，减少炎症和凋亡通路（如IL-1β信号传导和氧化应激），以及激活抗氧化基因程序。使用SMIs靶向SRCs也引起了显著的免疫调节反应。在携带肿瘤的免疫 competent小鼠中，SI-2产生的效果超出了其直接的抗肿瘤活性，包括重塑肿瘤微环境（TME）内的免疫景观。SI-2相关的体内免疫调节效应与细胞毒性免疫细胞向肿瘤的浸润增加有关，导致明显的肿瘤抑制。重要的是，这些免疫学变化在免疫缺陷小鼠中未被观察到。此外，另一项研究表明，调节性T细胞（Tregs）中SRC-3的条件性敲除（cKO）导致持续的肿瘤消除并引发类似疫苗的反应，证据是在初次肿瘤清除后再次攻击时小鼠排斥肿瘤。SRC SMIs的免疫激活特性（增强抗肿瘤免疫力）与SRC SMSs的促修复和免疫抑制效应形成鲜明对比。这种显著的对比强调了SRC靶向药物的双重免疫调节能力，这将在本综述的后续章节中详细讨论。

SRCs in Immunity: Functional Roles and Therapeutic Prospects

Background

SRCs在免疫过程中的广泛调节功能反映在其合作或独立发挥作用的能力上。它们在免疫调节中的作用涵盖了广泛的进程，包括调节炎症信号、控制免疫细胞增殖、命运决定和调节效应功能。所有三种SRCs都与关键的炎症调节因子NF-κB相互作用并调节其转录活性。具体而言，SRC-1与NF-κB亚基p65合作，在基础和血管紧张素II（Ang II）诱导的炎症期间激活Il-6基因启动子。此外，SRC-1和SRC-2通过增加TNFα炎症刺激下的NF-κB活化显示出功能冗余。使用HeLa细胞的研究也表明，SRC-3以剂量依赖性方式放大TNFα诱导的NF-κB活性。此外，SRC-1和SRC-3可以与辅因子CBP或p300协同增强NF-κB活化。SRCs在多种免疫细胞亚群中发挥关键调节作用——最显著的是巨噬细胞、Tregs和T辅助17（Th17）细胞——具有临床转化的潜在意义。SRCs还对额外的免疫细胞群体有贡献。例如，SRC-3对淋巴细胞增殖施加抑制作用，证据是从SRC-3 KO小鼠分离的T细胞和B细胞比野生型对照细胞增殖增加。在这种背景下，SRC-3的抗增殖作用被认为涉及其与IκB激酶（IKK）的相互作用，这会破坏IκB磷酸化，从而抑制促进细胞增殖和存活的NF-κB介导的转录。造血干/祖细胞（HSCs）中SRC-3的缺失触发了PGC-1α调节基因的激活，导致线粒体氧化磷酸化增加，破坏正常的HSC功能并损害造血功能。SRC-3依赖性对线粒体代谢的控制对于保持HSCs处于静止状态至关重要，其缺失导致功能失调的HSC增殖增加，揭示了SRC-3作为免疫细胞发育早期阶段抗增殖调节因子的意外但重要的作用。在自然杀伤（NK）细胞中，SRC-3的缺失损害了它们的成熟和抗肿瘤功能，进一步确立了其对淋巴细胞早期发育的中心地位。在分子水平上，SRC-3以T-bet依赖性方式被募集到NK细胞中的T-bet启动子结合位点，并调节几个对NK细胞分化和功能至关重要的T-bet关键靶基因，如PRDM1、S1PR5和Zeb2。SRC-2通过上调氨基酸转运体溶质载体家族7成员5（Slc7a5）在淋巴细胞的早期发育和功能中也发挥作用，这对刺激后的CD4+ T细胞的细胞因子产生、活化和增殖至关重要。刺激后CD4+ T细胞中Slc7a5支持细胞外氨基酸摄取，因此在这些细胞的细胞因子产生、活化和增殖中起重要作用。SRC-2对CD4+ T细胞功能的重要性通过CD4+ T细胞中SRC-2的cKO得到凸显，这导致免疫反应减弱，并在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中赋予了对自身免疫性疾病的保护。SRCs在免疫学过程中的多方面作用及其对各种免疫细胞功能的直接影响表明，它们可能是免疫相关疾病和癌症治疗的潜在靶点。SRC小分子调节剂的开发为利用SRCs作为靶点操纵其活性以治疗癌症和免疫相关疾病开辟了新的途径。事实上，近年来，许多临床前研究强调了调节SRC活性以塑造免疫反应和调节TME内免疫状态的潜在治疗益处。

SRCs in Th17 Cells

Th17细胞构成了一类专门的CD4+效应T细胞，对于抵抗胞外微生物的宿主防御至关重要，也有助于抗肿瘤免疫。另一方面，Th17细胞常与慢性炎症和自身免疫病理学有关。幼稚CD4+ T细胞向各种辅助T细胞谱系（或Tregs）的分化是一个灵活的过程，由周围生物环境塑造，并由主要由细胞因子驱动的多层信号网络协调。幼稚CD4+ T细胞向特定谱系的分化以谱系定义转录因子（TFs）为标志并进行调节。对于Th17细胞，维甲酸受体相关孤儿受体γt（RORγt）作为标志性TF，驱动其分化和功能。RORγt调节Th17特征性细胞因子如IL-17A、IL-17F和IL-22的表达。SRC-1和SRC-3通过与RORγt的相互作用，在指导幼稚CD4+ T细胞向Th17谱系分化方面非常重要。SRC-1通过直接结合并激活RORγt，以及通过招募甲基转移酶CARM1在Il17a启动子处建立允许染色质环境，发挥双重作用促进Th17转录程序。这些活性均依赖于PKC-θ驱动的SRC-1在丝氨酸1271和1272位点的磷酸化。PKC-θ的参与表明，未致敏CD4+ T细胞的SRC-1驱动的Th17转录程序适应在机制上与TCR信号传导有关。此外，磷酸化形式的SRC-1与RORγt之间的高亲和力导致Foxp3从其与RORγt的复合物中置换出来，使Foxp3易受蛋白酶体降解，从而增强向Th17细胞而非Treg谱系的定向。与SRC-1类似，SRC-3通过共激活RORγt调节Th17细胞基因表达。然而，与通过TCR介导的信号传导控制Th17细胞分化的SRC-1不同，SRC-3通过Il-1-Il1r1信号通路驱动Th17细胞谱系定向，在炎症条件下作为RORγt依赖性转录程序的关键共激活因子。这一点得到了T细胞中SRC-3缺失损害炎症环境下Th17细胞分化，而在非致病性条件下Th17细胞发育未受影响的有力支持。此外，CD4+ T细胞中SRC-3的cKO导致多发性硬化症EAE小鼠模型的致病症状减轻，原因是Th17细胞分化受损。与招募表观遗传调节因子CARM1以支持Th17细胞分化的SRC-1类似，在此背景下SRC-3也作为表观遗传修饰因子的支架；在炎症条件下，SRC-3招募组蛋白乙酰转移酶p300以促进关键Th17细胞基因座Il17和Il1r1的染色质可及性。这突显了SRCs作为RORγt的转录调节剂和桥接蛋白的双重作用，整合细胞外信号与表观遗传重塑以驱动Th17细胞表型的获得。有趣的是，RORγt中的K313R突变选择性地破坏了其与SRC-3（而非SRC-1）的相互作用，因此损害了Th17细胞分化，强调了RORγt–SRC-3相互作用对适当Th17细胞谱系定向的关键作用。这一观察结果表明，RORγt与SRC-3或SRC-1的相互作用可能被选择性阻断，而使另一种相互作用保持完整。尽管SRC-1和SRC-3在调节Th17细胞分化中都起着关键作用，但它们的功能在致病性与非致病性Th17细胞亚群的背景下有所不同。SRC-1广泛参与Th17细胞分化，其在这类细胞中的活性受TCR-PKCθ依赖性信号调节，促进Th17细胞特征性细胞因子IL-17A的表达。相比之下，SRC-3在IL-1-Il1r1轴下游发挥作用，并特异性地与致病性效应表型的获得相关。鉴于Th17细胞在驱动致病性炎症中的核心作用，它们是自身免疫性疾病极具吸引力的靶点。细胞因子靶向治疗如IL-17A、IL-23和IL-6抑制剂已在包括银屑病、银屑病关节炎和类风湿性关节炎在内的多种自身免疫性疾病中显示出显著的临床疗效。同样，Janus激酶（JAK）抑制剂干扰关键的细胞因子信号通路，已被批准用于类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎。尽管取得了成功，但这些方法带有广泛免疫抑制、感染易感性增加和长期有效性降低的风险，需要制定更具选择性的策略。一种新兴的替代方法涉及靶向致病性Th17细胞的转录机制，特别是通过其主效TF RORγt。使用小分子反向激动剂对RORγt进行变构抑制提供了一种有前景的选择性免疫抑制策略。小分子候选药物SR1001是首个报道的ROR反向激动剂，其功能部分是通过破坏其与SRC-2的相互作用来抑制RORγt的转录活性。这种相互作用对于转录活性RORγt-SRC-2复合物的形成至关重要。本研究进一步表明，靶向RORγt的合成配体抑制SRC-2在Il17启动子处的募集，同时促进NR共抑制因子NCoR的结合，从而抑制致病性Th17细胞基因表达。然而，迄今为止，主要是由于缺乏疗效和安全性问题，许多RORγt抑制剂未能超越早期临床试验阶段。一些化合物表现出脱靶效应、代谢不稳定性和肝毒性，限制了其治疗潜力。此外，实现RORγt的选择性调节的挑战进一步阻碍了临床转化。PKCθ作为T细胞活化和Th17细胞分化的关键介质，长期以来一直是自身免疫性疾病治疗的潜在靶点。尽管数十年来对PKC作为癌症和自身免疫性疾病等临床应用的治疗靶点进行了研究，但目前尚无PKC抑制剂获得FDA全面批准用于一般临床用途。迄今为止，只有一种PKC抑制剂darovasertib被授予治疗葡萄膜黑色素瘤的孤儿药资格。最近，具有高PKCθ选择性的口服生物可利用抑制剂已被开发出来，并在EAE小鼠模型中显示出改善的结果，突显了PKCθ抑制抑制致病性T细胞反应的潜力。然而，PKC家族高度保守的催化结构域继续阻碍着其他亚型特异性抑制剂的开发。广谱PKC抑制剂带有脱靶不良反应的风险，包括在心血管组织和B细胞中，导致意外的免疫失调。因此，虽然选择性PKCθ抑制剂的发现展示了一个重要的概念验证，但仍然迫切需要确定抑制致病性Th17细胞通路的替代方法。在此背景下，靶向SRCs为调节自身免疫提供了潜在的替代策略。事实上，RORγt结合配体破坏其与SRC-2的LXXLL基序（所有SRCs的标志性元件）这一事实，突出了该保守区域作为调节自身活性Th17细胞药物靶点的潜力。关注SRC的LXXLL界面，而不是直接抑制RORγt，可能预防与RORγt抑制相关的副作用。重要的是，由于选择性抑制致病性Th17细胞反应而不损害保护性免疫对有效治疗至关重要，SRC-3代表了开发自身免疫疗法的引人注目的靶点，因为与SRC-1相比，它与致病性Th17细胞表型联系更紧密。因此，将这一概念扩展到SRC-3（