通过NHC催化的去对称化反应实现轴向手性四芳基乙烯的立体选择性构建

《Advanced Science》：Atroposelective Construction of Axially Chiral Tetraarylethenes Via NHC-Catalyzed Desymmetrization

　　

3. 摘要翻译 研究人员报道了首例通过N杂环卡宾（NHC）催化的前手性四芳基乙烯（TAE）二醛氧化去对称化，实现轴向手性四芳基乙烯（TAE）的不对称合成。该催化策略在温和条件下运行，兼容广泛的酚类和氮亲核试剂，以良好的收率和高达99%的对映体过量（ee）提供了多样化的轴向手性TAE。该方法具有优异的官能团耐受性，能够实现复杂天然产物和药物分子的后期修饰，并且易于放大。此外，所得轴向手性TAE表现出独特的光物理行为、显著的聚集诱导发光（AIE）和强圆偏振发光（CPL）。这项工作为构建具有良好光电应用前景的功能性手性TAE建立了一个通用且高效的平台。

4. 论文解读

该论文题为“Atroposelective Construction of Axially Chiral Tetraarylethenes Via NHC-Catalyzed Desymmetrization”，发表于《Advanced Science》。以下是对论文主体内容的专业解读。

研究背景与立项依据

在过去的二十年里，有机催化经历了显著的发展，其中N杂环卡宾（NHC）已成为一类多功能且具有影响力的路易斯碱催化剂。NHC催化的反应主要依赖于Breslow中间体的形成，能够将醛从相对惰性的羰基化合物转化为有效的亲核试剂或自由基前体。尽管NHC催化在不对称合成中心、平面和轴向手性方面已取得诸多进展，例如通过去对称化和对映选择性氧化酯化构建碳、磷、硅和硫立体中心，以及近期在铁茂和[2.2]对环芳烷等平面手性方面的应用，但在构建轴向手性苯乙烯衍生物方面仍存在空白。四芳基乙烯（TAE）是一类重要的π功能分子，在化学传感、聚集诱导发光（AIE）和圆偏振发光（CPL）等领域发挥关键作用。然而，现有的手性TAE合成策略通常依赖于手性前体或合成后拆分，导致催化不对称路线稀缺。因此，开发新的催化策略以实现TAE阻转异构体的高效构建具有重要的科学意义和应用价值。

关键技术方法

研究人员采用了NHC催化的氧化去对称化策略，利用DQ作为氧化剂，在室温下实现前手性TAE二醛与亲核试剂的反应。通过系统的条件优化，确定了最佳NHC预催化剂（NHC-5）、碱（Cs₂CO₃）和溶剂（MTBE）。研究通过单晶X射线衍射分析确定了产物的绝对构型，并利用核磁共振（NMR）和高相液相色谱（HPLC）对产物进行了表征。光物理性质测试包括荧光光谱、圆二色光谱（CD）和圆偏振发光（CPL）光谱分析。

研究结果

结果与讨论（Results and Discussion）

研究人员首先以TAE二醛1a和2-萘酚2a为模型底物，对反应条件进行了系统优化。初始条件下使用NHC-1催化剂仅获得中等对映选择性。通过筛选不同的碱，发现Cs₂CO₃能显著提高对映选择性至87%。进一步考察NHC预催化剂库后，确定NHC-5为最优催化剂，能以57%的收率和99%的ee值得到目标产物3a。溶剂筛选表明MTBE效果最佳，延长反应时间至48小时将收率提升至76%，同时保持了优异的对映选择性。

在确定最佳条件后，研究人员考察了芳香族亲核试剂的底物普适性。结果显示，多种带有给电子或吸电子取代基的酚类底物均能顺利反应，以良好收率和高对映选择性（高达99% ee）得到相应产物。值得注意的是，含有复杂骨架的天然产物和药物分子衍生物，如香豆素、他汀类药物（ezetimibe）以及甾体激素（estradiol）等，也能在此条件下实现后期修饰，证明了该方法的广泛适用性和官能团兼容性。

随后，研究人员拓展了前手性TAE二醛的结构多样性。研究表明，在远离或靠近苯甲醛单元的芳环上带有不同取代基的TAE底物均能兼容该反应体系，以中等至良好的收率和优异的立体控制能力生成轴向手性TAE。除了酚类亲核试剂外，氮亲核试剂如2-氨基苯并噻唑也能参与反应，尽管收率有待提高。机理研究表明，氘代实验排除了Breslow中间体的可逆形成；控制实验和动力学拆分过程支持了初始NHC介导的去对称化是主要的立体控制步骤，随后伴随二次动力学拆分过程进一步增强了对映选择性。线性自由能关系分析表明单个NHC单元参与了立体决定步骤。

为了展示该方法的实用性和可扩展性，研究人员进行了2.0 mmol规模的反应，并以75%的收率获得了产物。进一步的合成转化证明，所得轴向手性TAE可方便地进行还原、Wittig烯化、缩合、酯化和脱氟等多种衍生化反应，且能保持高光学纯度。其中，手性TAE羧酸被成功用作配体，应用于Ir(III)催化的不对称C-H活化/去对称化反应中。光物理性能测试表明，代表性TAE衍生物具有显著的AIE特性，且在固态下表现出强CPL活性，其中化合物3a的发光不对称因子（|g_lum|）达到1.67 × 10^?3。

结论（Conclusions）

综上所述，研究人员开发了一种高效的NHC催化氧化去对称化策略，用于构建具有广泛底物范围、高收率和优异对映选择性的轴向手性TAE。该方法实现了复杂分子的后期功能化，并具有可扩展性，所得到的手性支架具有独特的光物理和手性光学性质，凸显了其在先进光电应用中的潜力。