《British Journal of Cancer》：Regional HNSCC metabolomics reveals widespread changes to one-carbon metabolism and S-adenosylmethionine metabolism across tumour core, tumour edge and adjacent non-tumour tissues
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背景
癌症，包括头颈鳞状细胞癌（HNSCC），会诱导驱动疾病的代谢变化。区域代谢组学允许理解跨肿瘤的代谢变异，包括肿瘤核心，该区域缺氧可能更为显著。
方法
超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC-MS）代谢组学被应用于区域特异性的患者组织样本：肿瘤边缘、肿瘤核心
背景
癌症，包括头颈鳞状细胞癌（HNSCC），会诱导驱动疾病的代谢变化。区域代谢组学允许理解跨肿瘤的代谢变异，包括肿瘤核心，该区域缺氧可能更为显著。
方法
超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC-MS）代谢组学被应用于区域特异性的患者组织样本：肿瘤边缘、肿瘤核心和邻近非肿瘤组织。进行了统计、相关性和通路富集分析。
结果
与非肿瘤组织相比，缺氧或假缺氧标志物——乳酸、琥珀酸、富马酸和乳酸：丙酮酸比率——在核心和边缘肿瘤区域均升高，且变化趋势倾向于核心的变化更强。一碳代谢物在HNSCC中发生改变，包括肿瘤相关的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和SAM代谢物（S-腺osylhomocysteine、多胺、甲基化核苷、二甲基精氨酸、三甲基赖氨酸和1-甲基烟酰胺）的增加。组氨酸、色氨酸、胆碱和叶酸在HNSCC中与一碳代谢表现出代谢连接：组氨酸、L-犬尿氨酸（色氨酸代谢物）、一些嘌呤代谢物（包括脱氧鸟苷、脱氧肌苷）和胆碱在肿瘤组织中升高；而组氨酸/SAM、L-犬尿氨酸/脱氧鸟苷、L-犬尿氨酸/脱氧肌苷和叶酸/甲硫氨酸仅在肿瘤组织中相关。
结论
与非肿瘤组织相比，肿瘤边缘和核心表现出一碳代谢变化，变化幅度通常在核心更大，反映了HNSCC中SAM代谢的位点依赖性变异。
本研究聚焦于头颈鳞状细胞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, HNSCC）这一具有高发病率和死亡率的恶性肿瘤。HNSCC的发生发展与烟草、酒精及高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染密切相关，但其生化机制尚不完全明确，且缺乏针对性的有效治疗手段。现有研究表明，癌症代谢重编程是驱动肿瘤增殖的关键，而肿瘤内部的区域位置差异，特别是从血管化的肿瘤边缘到乏氧的肿瘤核心，会导致代谢微环境的显著异质性。然而，关于HNSCC内部不同区域（核心与边缘）的一碳代谢（One-carbon metabolism）和S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine, SAM）代谢的具体变化特征及其空间分布规律尚不明确。因此，本研究旨在通过区域代谢组学手段，深入解析HNSCC不同解剖区域的代谢图谱，以期为发现新的治疗靶点提供理论依据。该研究成果最终发表于《British Journal of Cancer》。
在研究技术方法上，研究人员采集了22例HNSCC患者的手术样本，将其精确划分为三个区域：肿瘤核心（C）、肿瘤边缘（E）及距离肿瘤至少5?cm的匹配正常粘膜（N）。采用超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC-MS）技术结合亲水作用色谱（HILIC）对极性代谢物进行检测。数据处理采用了主成分分析（PCA）和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）等多变量统计分析，并通过MetaboAnalyst 6.0进行通路富集分析。此外，研究还利用Spearman等级相关分析探讨了特定代谢物对在不同组织类型中的关联强度，并结合KEGG数据库构建了代谢通路图。
研究结果显示，HNSCC肿瘤与非肿瘤组织在代谢上存在显著差异，且核心肿瘤与非肿瘤样本的代谢变异最大。通路映射分析表明，HNSCC肿瘤中显著富集了一碳代谢、多胺代谢和半胱氨酸代谢等KEGG通路。具体而言，S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）及需要SAM的代谢产物（如二甲基精氨酸、三甲基赖氨酸、1-甲基烟酰胺及多种甲基化核苷）在肿瘤组织中升高，提示甲硫氨酸循环活性和下游SAM代谢增强。同时，多种嘌呤代谢物（如脱氧腺苷、脱氧肌苷等）的升高暗示了依赖四氢叶酸（THF）的一碳单位需求增加。此外，胆碱、叶酸、组氨酸、脯氨酸和色氨酸代谢的改变表明这些分子可能通过不同途径支持一碳单位的产生。谷胱甘肽水平的增加则揭示了通过甲硫氨酸循环和半胱氨酸代谢增强抗氧化能力的潜力。在能量代谢方面，乳酸、TCA循环中间体（琥珀酸、富马酸、苹果酸）的升高及磷酸肌酸的降低，证实了肿瘤核心存在显著的缺氧或假缺氧状态及能量应激。
讨论部分进一步阐释了上述发现的生物学意义。研究证实HNSCC肿瘤组织中存在广泛的一碳代谢改变，且SAM水平及其利用度的升高最为显著，这种变化在肿瘤核心尤为突出，可能与局部缺氧环境诱导的适应性代谢重塑有关。研究人员指出，这种代谢重编程具有多重促癌效应，包括通过增加RNA甲基化（如N6-甲基腺苷）影响mRNA稳定性、通过蛋白质精氨酸甲基化促进致癌信号传导、以及通过多胺合成和谷胱甘肽代谢增强细胞氧化还原平衡和药物抵抗能力。值得注意的是，该研究强调了肿瘤内部代谢异质性，特别是肿瘤核心与边缘在代谢特征上的差异，这为理解HNSCC的耐药机制和设计针对特定代谢脆弱性（如MAT2A抑制剂、PRMT抑制剂）的精准治疗策略提供了重要的生化基础。
