摘要
威廉斯-贝伦综合征（Williams-Beuren Syndrome, WBS）是一种神经发育障碍，其特征包括焦虑、过度社交行为和神经认知异常，由7号染色体7q11.23区域的杂合子微缺失引起。其中一个被删除的基因是胞嘧啶-5 RNA甲基转移酶NSUN5，该基因与WBS患者的认知缺陷有关。然而，NSUN5与焦虑障碍之间的关系及其潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们发现NSUN5缺乏会在成年雄性和雌性小鼠中引发类似焦虑的行为，但不会伴随过度社交行为。NSUN5在基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）中的少突胶质细胞前体细胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）中特异性表达，而基底外侧杏仁核是与焦虑相关的主要脑区之一。此外，NSUN5缺乏会导致OPCs增殖减少，并伴随小胶质细胞的激活。机制上，我们发现OPCs分泌的成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2, FGF2）减少，这引发了小胶质细胞的激活，并增加了NSUN5缺乏小鼠体内的TNFα和IL-1β细胞因子的水平。NSUN5缺乏小鼠在外囊基底外侧杏仁核突触处的场兴奋性突触后电位（field excitatory postsynaptic potentials, fEPSPs）斜率增加。同时，NSUN5缺乏小鼠还表现出配对脉冲抑制（paired-pulse inhibition）增强和长时程抑制（long-term depression, LTD）诱导受损的现象，这些现象可以通过在基底外侧杏仁核内注射重组小鼠FGF2（rmFGF2）或通过药物抑制小胶质细胞激活（如使用米诺环素）得到缓解。此外，NSUN5缺乏小鼠的类似焦虑的行为也通过rmFGF2或米诺环素治疗得到改善。综上所述，我们的研究揭示了NSUN5对焦虑障碍的先前未知的影响，以及NSUN5在调节OPCs与小胶质细胞相互作用和基底外侧杏仁核突触可塑性中的作用。
图形摘要
示意图展示了胞嘧啶-5 RNA甲基转移酶NSUN5缺乏如何影响少突胶质细胞前体细胞（OPCs）的增殖和FGF2的分泌，从而导致小胶质细胞激活、GABAAR介导的抑制性回路抑制以及基底外侧杏仁核中长时程抑制（LTD）诱导受损，最终在小鼠中引发类似焦虑的行为。
利益冲突
作者声明没有利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据包含在补充材料中。如需更多数据，可向通讯作者索取。研究数据未存入任何数据库。
