E3泛素连接酶ITCH促进P53的泛素化依赖性降解，并驱动骨肉瘤的肿瘤发生 开放获取

《Molecular Cancer Research》：E3 Ubiquitin Ligase ITCH Enhances P53 Ubiquitination-Dependent Degradation and Drives Osteosarcoma Tumorigenesis Open Access

　　

摘要

骨肉瘤仍然是一种高度恶性的肿瘤，具有很强的转移潜力且治疗选择有限。E3泛素连接酶，特别是HECT家族，通过靶向蛋白质降解来调节致癌途径。其中，ITCH E3泛素连接酶与多种癌症的不良预后有关。然而，其在骨肉瘤发病机制中的功能作用和临床意义尚未完全阐明。本研究使用qRT-PCR、Western blot和IHC检测了骨肉瘤组织中的ITCH表达。在体外和体内实验中，通过软琼脂菌落形成实验、Transwell实验、CCK8实验、伤口愈合实验、免疫荧光、流式细胞术分析和异种移植肿瘤实验评估了ITCH的功能。进一步通过蛋白质组学分析、Western blot和免疫沉淀研究了下游靶点。ITCH在骨肉瘤组织中异常过表达，并与患者生存率呈显著负相关。机制上，ITCH直接结合P53并介导其泛素化和降解。ITCH驱动的P53丢失增强了恶性表型，而ITCH敲低则恢复了P53的稳定性。本研究表明，ITCH通过靶向P53进行降解，在骨肉瘤中发挥致癌基因的作用，并提示ITCH是一个有前景的治疗靶点。

意义：

这些发现揭示了ITCH通过P53泛素化依赖性降解发挥致癌作用的分子机制。