综述：CAMK蛋白家族：在钙依赖性疾病通路中的关键作用及新兴治疗策略

《Cellular Signalling》：The CAMK protein family: Pivotal roles in calcium-dependent disease pathways and emerging therapeutic strategies

　　

荣福|王一飞|王文博|宋庆航|张胡胡|杨丽娜

中国青岛大学基础医学院遗传学与细胞生物学系，青岛266071

摘要

钙调蛋白（CAM）是真核细胞中高度保守的钙离子传感器。其分子含有四个EF手性结构域，能够响应细胞内钙离子浓度的变化并传递信号。作为钙信号的核心介质，CAM进一步激活下游的钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CAMK）家族。CAMK是一种具有催化结构域和调节结构域的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其经典的激活方式是细胞内钙离子与CAM结合并作用于CAMK的调节结构域，从而诱导构象变化，进而使下游效应蛋白发生磷酸化。除了钙离子外，其活性还受柠檬酸等小分子的调节。在肿瘤学领域，CAMK2在非小细胞肺癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤中过度表达，与肿瘤增殖、侵袭和不良预后密切相关。其机制涉及调控肿瘤干细胞以及AMPK等信号通路。此外，CAMK家族还通过调节NF-κB参与炎症反应，并影响糖酵解和脂肪酸β-氧化等代谢过程，因此在免疫疾病和代谢紊乱中发挥作用。总之，CAMK家族是钙信号的关键枢纽，在心血管疾病、肿瘤、免疫异常和代谢紊乱的过程中发挥广泛作用。深入研究其结构和调控机制将为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。

引言

作为第二信使，Ca²⁺参与信号转导。激素或电刺激会打开钙通道，迅速升高细胞内Ca²⁺浓度并触发多种细胞反应。CAMK蛋白家族作为Ca²⁺的关键下游效应器，其调节结构域能特异性结合Ca²⁺。在可兴奋细胞中，内质网-质膜（ER-PM）连接区域富含质膜电压门控钙通道、Junctophilin蛋白和内质网钙释放通道（Ryanodine受体）。这些结构共同形成一个关键微域，维持Ca²⁺稳态并局部激活CAMK2 [1]。

关于组织分布，许多关于CAMK蛋白家族的基础研究使用了小鼠模型，为理解人类疾病的发展提供了重要实验证据。在人类中，CAMK2A在神经肿瘤学中起独特作用，而CAMK2D在心肌细胞中有明显的组织分布偏好，CAMK4则在T细胞中表现出这种偏好 [2]。

从功能角度来看，CAMKK2、CAMK2和CAMK4的亚型已经得到了系统而全面的描述，而CAMKK1、CAMK1和CAMK3的功能目前仍不清楚。① 在分子水平上，本文回顾了每种CAMK蛋白亚型的结构特征；② 在细胞水平上，CAMK蛋白参与肿瘤细胞的病理生理过程，如增殖、细胞周期、转移、凋亡、铁死亡、自噬、药物耐药性等，因此在癌症的发生和发展中起重要作用 [3]，并在葡萄糖代谢和脂质代谢等代谢通路中通过调节多种信号通路影响生物过程 [4]、[5]；③ 在组织水平上，CAMK蛋白家族已被证实参与肿瘤微环境的形成，参与组织损伤，并加剧或缓解炎症 [6]；④ 在器官和系统水平上，CAMK蛋白可诱发或改善心脏病，并参与学习和记忆过程的调节。此外，CAMK蛋白家族中的一些成员也可能成为潜在的治疗靶点，相应的抑制剂（如KN93）可以为临床治疗提供新思路。关于癌症的发生和发展：在肺癌中，PLAG1作为转录因子上调GDH1的表达。GDH1产物α-KG促进CAMKK2与其底物AMPK结合，激活CAMKK2/AMPK/mTOR信号级联反应，最终在LKB1缺陷的肺癌细胞中诱导转移 [3]。关于代谢通路：在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，电磁场（EMF）上调CAMKK2表达，进而磷酸化并激活AMPK。激活的AMPK在Ser372位点磷酸化SREBP-1c，阻止SREBP-1c前体被切割为其成熟形式 [7]、[8]，从而抑制从头脂肪生成 [4]、[5]。关于炎症过程：在肾小管上皮细胞（TECs）中，IL-23上调促进Ca²⁺信号转导并增强CAMK4表达 [9]。CAMK4随后抑制精氨酸降解的关键酶arginase 1（ARG1），维持局部精氨酸浓度，从而形成促进T细胞激活和增殖的促炎微环境，最终引发局部肾脏炎症 [6]。

本文首先分析CAMK蛋白的分子结构和激活机制，然后探讨其在细胞功能调节中的作用，以及其在癌症和代谢中的角色。接着研究CAMK在组织水平上对免疫病理和炎症反应的调节作用，最后阐述CAMK在心脏和神经系统中的功能。全文在每个层面上都提出了相关的治疗策略，为全面理解CAMK蛋白家族在人类疾病病理中的调节作用提供了新的见解。本文超越了CAMK蛋白仅在单一疾病类型中发挥特定功能的局限，旨在揭示其作为多功能信号枢纽在多种疾病调节中的共同作用。

章节片段

CAMK蛋白家族的结构

CAMK蛋白家族包括CAMKK1（包含两种亚型CAMKK1和CAMKK2）、CAMK2（CAMKII）、CAMK3（CAMKIII）和CAMK4（CAMKIV）。其中，CAMKK1和CAMKK2可通过磷酸化增强CAMK1和CAMK4的激酶活性 [10]。

CAMKK2具有典型的模块化结构。其核心由中央激酶结构域（即催化结构域）组成，两侧连接着N端和C端序列，这些序列的功能尚未完全明确

CAMK在癌症进展中的作用

有趣的是，在脑膜瘤中，神经纤维瘤蛋白2（NF2）的表达水平与CAMK2A呈显著正相关，但在其他非神经源性肿瘤中未观察到类似关联 [2]。值得注意的是，除了组织特异性上游信号分子的激活方式不同外，CAMK蛋白家族在不同肿瘤组织中的表达和功能也存在显著差异，表明该家族可能参与肿瘤的发生

CAMK在代谢中的作用

Ying Gu等人证明低水平的CAMK2G可以抑制c-Myc [30]、[31]。c-Myc作为一种关键的转录因子，调控细胞的代谢重编程以及糖酵解和谷氨酰胺代谢过程，因此我们推测CAMK蛋白家族在营养代谢过程中起着重要的调节作用 [77]。此外，Mohammad Golam Sabbir等人通过实验证实，在不同细胞类型中

CAMK在肿瘤免疫微环境调节中的作用

CAMK蛋白家族调节多种免疫细胞（如T细胞和NK细胞）的增殖过程和免疫功能，从而抑制或增强抗肿瘤免疫反应。然而，许多机制尚未完全阐明，需要进一步探索和研究。首先，在胶质母细胞瘤（GBM）中，CAMKK2会加剧CD8⁺ T细胞的机能耗竭并抑制CD4⁺ T细胞的增殖能力，从而削弱抗肿瘤免疫

CAMK蛋白在心脏中的作用

CAMK2参与调节心脏功能，如心律失常。在心脏组织中，L-PGDS的代谢物15d-PGJ2可以与CAMK2共价结合，导致CAMK2D第495位半胱氨酸残基的氧化。这种翻译后修饰可以阻止CAMK2的多聚化，有效抑制其过度激活，从而减少心肌细胞凋亡并减轻心脏组织损伤 [152]。

结论与未来方向

总之，CAMK蛋白的特点是依赖于Ca²⁺进行激活。它们可以磷酸化并调节多种信号通路。它们在多种肿瘤和炎症疾病中异常表达，并与肿瘤细胞增殖、细胞周期、迁移和侵袭、自噬、凋亡、铁死亡和代谢等生物过程密切相关。值得注意的是，CAMK/AMPK信号通路在多种生命活动中起着重要作用

CRediT作者贡献声明

荣福：撰写初稿、数据整理、概念构思。王一飞：撰写初稿、数据整理、概念构思。王文博：数据整理、概念构思。宋庆航：撰写、审稿与编辑。张胡胡：撰写、审稿与编辑。杨丽娜：撰写、审稿与编辑、监督、资金争取、概念构思。

出版同意

不适用。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

国家自然科学基金（编号：81803895），以及山东省自然科学基金（编号：ZR2021YQ57、ZR2024MH266）。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

致谢

图形摘要及图2、图3、图4、图5、图6、图7、图8、图9由Figdraw制作（www.figdraw.com）。表3中的抑制剂结构来自Pubchem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）