O-糖基化（O-GlcNAcylation）能够重新调节小胶质细胞的炎症状态，并减轻阿尔茨海默病的病理表现

《Cell Death & Disease》：O-GlcNAcylation reprograms microglial inflammatory states and attenuates Alzheimer’s disease pathology

　　

摘要

慢性神经炎症主要由小胶质细胞驱动，是阿尔茨海默病（AD）进展的标志和关键因素。O-GlcNAcylation是一种对营养敏感的翻译后修饰，已被证实是调节细胞应激和炎症的关键因素，但其在小胶质细胞激活中的作用在AD中的具体机制尚不清楚。我们观察到，AD患者的海马组织中O-GlcNAcylation水平显著降低，同时伴有促炎型M1小胶质细胞的极化增强、NF-κB信号通路激活以及NLRP3炎性小体的活化。在模拟AD相关炎症和认知特征的LPS诱导的神经炎症模型中，以及在体外培养的小胶质细胞中，LPS暴露导致O-GlcNAcylation水平显著下降，尤其是在Iba1阳性的小胶质细胞中。系统性或体外使用葡萄糖胺（GlcN）治疗能够有效恢复O-GlcNAcylation水平，抑制与M1相关的炎症通路，并促进抗炎型M2小胶质细胞的表型转化。从机制上看，GlcN增强了NF-κB亚基p65和c-Rel的O-GlcNAcylation，从而限制了它们的核转位及下游促炎基因的表达。值得注意的是，GlcN治疗改善了小鼠因LPS引起的记忆缺陷和神经元损伤。综上所述，这些发现表明O-GlcNAcylation在AD中起着调节小胶质细胞激活和神经炎症的作用，增强O-GlcNAcylation可能成为维持免疫稳态和神经元完整性的潜在治疗策略。