RET信号通路作为雌激素受体阳性乳腺癌脑转移的中介机制

《Communications Biology》：RET signaling as a mediator of estrogen receptor positive breast cancer brain metastasis

　　

摘要

脑转移（Brain Metastasis, BrM）发生在10–15%的雌激素受体阳性乳腺癌（Estrogen Receptor-positive BC, ER+ BC）患者中，仍然是一个主要的临床挑战，因为治疗选择有限。脑转移诊断后的中位生存期约为18个月，这凸显了寻找新的可药物靶向位点的必要性。我们之前发现，与原发肿瘤相比，脑转移组织中受体酪氨酸激酶RET（Receptor Tyrosine Kinase RET）的表达显著增加。RET的主要配体——胶质细胞衍生神经营养因子（Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor, GDNF）在大脑中高度表达。本研究显示，ER+ BC患者的脑转移组织中RET表达及GDNF响应基因的信号通路显著增强。RET信号通路在体外可促进转移表型的形成，而这种效应可被强效的RET选择性抑制剂Pralsetinib抑制。通过使用RET过表达和RET缺陷的ER+ BC模型，我们证明了RET激活会增强下游信号传导，并在体外、离体和体内促进转移行为。在体外小鼠脑切片共培养实验中，RET过表达会增强肿瘤的定植和侵袭能力，这些现象可通过Pralsetinib或RET基因敲低得到抑制。在体内实验中，RET过表达会促进肿瘤在大脑中的定植并降低患者的生存期。蛋白质组学分析揭示了新的GDNF介导的信号通路相互作用，包括PLCγ、P70S6K、STAT3和CREB。这些发现表明RET是ER+ BC患者脑转移的一个可靶向驱动因素，支持对这类患者进行RET靶向治疗。

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