巨噬细胞中的ALDH2酶通过代谢-表观遗传机制干扰CXCL9基因的表达，从而促进免疫疗法的耐药性

《Nature Communications》：Macrophage ALDH2 drives immunotherapy resistance by silencing CXCL9 through metabolic-epigenetic crosstalk

　　

摘要

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）驱动的免疫检查点阻断（ICB）抵抗的代谢基础目前仍不明确。在免疫治疗耐药的癌症患者中，我们发现TAMs中醛脱氢酶2（ALDH2）表达显著升高。通过特异性敲除髓系细胞中的ALDH2，TAMs的促肿瘤表型转变为免疫刺激型细胞，同时增强CD8⁺ T细胞的浸润和细胞毒性，从而提高对ICB治疗的反应性。机制上，ALDH2缺乏会导致细胞内活性醛类物质（尤其是4-羟基壬醛）的积累，这些物质会激活PI3K-AKT信号通路。该通路使EZH2甲基转移酶的活性受到抑制，进而破坏CXCL9基因启动子区域的H3K27me3介导的表观遗传沉默。TAMs中CXCL9基因的表达恢复后，CD8⁺ T细胞的浸润得以持续，并增强其细胞毒性效应。临床验证表明，TAMs中ALDH2表达显著升高与免疫治疗失败加速密切相关。作为一种已获批准的ALDH2抑制剂，双硫仑通过选择性改变TAMs的代谢机制发挥抗肿瘤作用。总体而言，我们的研究揭示了抗肿瘤免疫中可调控的ALDH2代谢-表观遗传轴，为ALDH2抑制剂在联合免疫治疗中的应用提供了依据。