抑郁症是否增加子宫内膜异位症风险？一项结合人群基础与实验室的研究

《International Journal of Women's Health》：Does Depression Increase the Risk of Endometriosis? A Combined Population?Based and Laboratory Study

　　

摘要 子宫内膜异位症是一种慢性雌激素依赖性炎症性疾病，可导致显著疼痛及不孕。观察性研究发现子宫内膜异位症患者中多种精神障碍的发病率升高，但混杂因素与反向因果关系限制了因果推断。研究人员采用双向双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析，基于欧洲血统人群的全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）汇总数据，检验遗传易感性与抑郁症、焦虑症、失眠症、双相情感障碍、精神分裂症及子宫内膜异位症之间的因果关系。工具变量选取采用全基因组显著性阈值与连锁不平衡修剪，稳健性评估结合MR Egger回归、加权中位数法及模式估计，并辅以异质性与多效性检验。为验证生物学一致性，将SH-SY5Y细胞分化为交感神经元样细胞，采用酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）定量去甲肾上腺素，并使用CCK-8实验检测其对12Z子宫内膜异位症上皮细胞的旁分泌效应。转录组分析结合基因本体论（Gene Ontology, GO）富集、京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路分析及蛋白互作网络（protein–protein interaction, PPI）分析。正向MR分析显示，抑郁症遗传易感性与子宫内膜异位症风险升高相关，而焦虑症、失眠症、双相情感障碍和精神分裂症未见稳定因果证据。反向MR分析未支持子宫内膜异位症遗传易感性驱动精神障碍。体外实验表明，交感神经元样分化增加去甲肾上腺素分泌并促进12Z细胞增殖，条件培养基暴露效应更强。富集分析识别多个免疫相关通路，显著富集于Ras信号、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol 3 kinase and protein kinase B, PI3K-Akt）信号、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号及环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）信号通路。研究提示抑郁症可能参与子宫内膜异位症发病风险，并获得体外与转录组层面的互补证据。

本研究发表于《International Journal of Women's Health》，旨在厘清子宫内膜异位症与精神障碍之间的因果方向及潜在机制。子宫内膜异位症影响约10%育龄女性，常伴疼痛、不孕及生活质量下降，临床诊断延迟且缺乏根治手段，造成显著社会经济负担。既往观察性研究提示患者抑郁症与焦虑症共病率升高，但受混杂因素与反向因果限制，难以明确是否为抑郁症导致子宫内膜异位症风险升高。遗传学研究显示两者存在遗传相关性，但机制不明。为此，研究人员结合人群遗传学与实验生物学方法，系统评估抑郁症及其他精神障碍是否对子宫内膜异位症具有因果作用，并探索交感神经激活在其中的潜在中介作用。

关键技术方法包括：基于公开GWAS汇总数据的双向双样本MR分析，使用逆方差加权（inverse-variance weighted, IVW）为主要估计方法，辅以MR Egger回归、加权中位数法与模式估计进行敏感性分析，并检验异质性与水平多效性；体外实验采用全反式维甲酸诱导SH-SY5Y细胞分化为交感神经元样细胞，并通过ELISA测定去甲肾上腺素分泌量，使用Transwell共培养体系与条件培养基处理12Z子宫内膜异位症上皮细胞，以CCK-8法评估细胞增殖变化；转录组测序结合GO、KEGG与PPI网络分析，识别差异表达基因及其功能通路。所有GWAS数据均来自欧洲血统人群，以保证人群同质性。

Selection of Genetic Instruments

在正向MR分析中，研究人员分别为抑郁症（30个SNP）、焦虑症（23个SNP）、失眠症（28个SNP）、精神分裂症（28个SNP）及双相情感障碍（41个SNP）选取独立工具变量；在反向MR分析中，子宫内膜异位症作为暴露变量，保留7个SNP作为工具变量。

Forward MR Analyses

IVW分析显示抑郁症遗传易感性与子宫内膜异位症风险升高相关（OR = 1.20，95% CI 1.00–1.43，P = 0.04），但经Bonferroni校正后未达到显著性；焦虑症、失眠症、精神分裂症及双相情感障碍均未显示显著因果效应。敏感性分析与多效性检验结果支持抑郁症关联的稳健性，但整体仍需谨慎解释。

Reverse MR Analyses

反向MR分析未发现子宫内膜异位症遗传易感性对任一精神障碍具有显著因果效应（P值均大于0.05），且未检测到显著水平多效性。

Establishment and Validation of Cell Co-Culture Model

交感神经元样分化显著提高了去甲肾上腺素分泌量，并在免疫荧光中验证了酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase, TH）与多巴胺β-羟化酶（β-hydroxylase, DBH）表达上调，证实获得交感神经元表型。条件培养基与Transwell共培养均促进12Z细胞增殖，提示交感神经旁分泌作用可增强子宫内膜异位症上皮细胞活性。

Transcriptomic Profiling Suggests Signaling Pathways Involved in Sympathetic Neuron–Driven Proliferation

转录组分析鉴定出327个差异表达基因，GO富集显示其参与信号转导、免疫应答及细胞黏附等过程；KEGG分析显著富集于Ras、PI3K-Akt、MAPK及cAMP信号通路，提示这些通路可能介导交感神经促增殖效应。

Protein–Protein Interaction Network Identifies Key Hub Proteins

PPI网络识别出CD244、PLEK、GNGT2等高连接度节点，并包含CD70、HAVCR2、FLT3及EGF等免疫与生长因子相关蛋白，表明交感神经信号可能通过整合免疫调节与生长信号促进子宫内膜异位症进展。

讨论部分指出，抑郁症与子宫内膜异位症共病的遗传相关性已在多项研究中被证实，本研究通过MR分析提供了方向性证据，并首次结合体外模型验证交感神经激活作为潜在中介机制。尽管结果未通过严格多重检验，但与其他研究一致，支持抑郁症可能作为子宫内膜异位症的风险因素。研究同时指出局限性，包括仅使用欧洲血统数据、单一细胞系验证及缺乏动物模型等。结论重申，抑郁症遗传易感性与子宫内膜异位症风险存在名义关联，交感神经旁分泌可通过多条经典信号通路促进病灶细胞增殖，为理解两病共病机制提供了新视角。