《PLOS One》：Priming iTBS for lower limb rehabilitation after stroke: Protocol for a randomized controlled trial on efficacy and neuroplasticity
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重复经颅磁刺激（rTMS）已广泛应用于卒中后运动功能障碍的治疗。基于元可塑性原理，连续θ短阵脉冲刺激（cTBS）预处理可增强后续间歇θ短阵脉冲刺激（iTBS）的兴奋效应。该现象在上肢健康人群中已被证实，但在卒中幸存者的下肢应用中仍缺乏充分探索。本研究遵循“中枢
重复经颅磁刺激（rTMS）已广泛应用于卒中后运动功能障碍的治疗。基于元可塑性原理，连续θ短阵脉冲刺激（cTBS）预处理可增强后续间歇θ短阵脉冲刺激（iTBS）的兴奋效应。该现象在上肢健康人群中已被证实，但在卒中幸存者的下肢应用中仍缺乏充分探索。本研究遵循“中枢-外周-中枢”理论，探讨cTBS预处理的iTBS联合下肢外骨骼机器人训练对卒中后功能恢复及神经可塑性的协同作用。本研究为单盲三臂随机对照试验，将在亚急性期卒中患者中评估iTBS预处理联合REX外骨骼训练的疗效。参与者（n=60）按1:1:1比例随机分配至：（1）预处理组（cTBS+iTBS）、（2）非预处理组（假cTBS+iTBS）、（3）假刺激组（假cTBS+假iTBS）。刺激靶点为下肢初级运动皮层（M1），采用双锥线圈，强度为80%主动运动阈值。所有组别均接受REX外骨骼训练作为常规治疗，通过本体感觉反馈促进感觉运动环路整合。干预持续4周，评估时间为基线、干预中期、干预结束及随访6周。主要结局指标为下肢Fugl-Meyer评分（FMA-LE）。次要结局包括卒中姿势评估量表（PASS）、改良Barthel指数（MBI）及三维步态分析，辅以表面肌电图（sEMG）评估功能动作中的肌肉激活模式与协调性。功能性近红外光谱（fNIRS）功能连接、运动诱发电位（MEP）指标及脑电图（EEG）信号将用于分析治疗效应的神经可塑性机制。数据将采用混合设计方差分析（ANOVA），每组20例可达到检测FMA-LE差异的90%统计效力。
研究背景与意义
卒中后下肢运动障碍是重大临床挑战，亟需利用神经可塑性原理开发高效康复策略。重复经颅磁刺激（rTMS）尤其是θ短阵脉冲刺激（TBS）在调节卒中运动恢复方面具有潜力。元可塑性（metaplasticity）指突触可塑性的可塑性，可通过既往神经活动双向调节后续可塑性诱导阈值。cTBS预处理可增强iTBS的促兴奋效应，该现象在上肢研究中已得到验证，但在下肢领域尚属空白。现有下肢康复机器人研究多为单一模式应用，缺乏与iTBS的协同干预证据。此外，现有神经机制研究多采用横断面设计，缺乏纵向数据与控制组，难以全面揭示卒中后脑功能重组规律。因此，本研究旨在填补这一空白，结合“中枢-外周-中枢”闭环理论与“脑-肢协同”理论，探索cTBS预处理的iTBS联合REX外骨骼训练对亚急性期卒中患者下肢功能恢复及神经可塑性的影响。该研究方案发表于《PLOS One》。
关键技术方法
研究设计为单盲三臂随机对照试验，样本来自中国盐城市第一人民医院康复医学科住院及门诊的亚急性期卒中患者，共纳入60例首次发病、病程1-3个月、下肢Brunnstrom分期III-V级的患者。干预为期4周，每周5天，所有组均接受标准化常规康复治疗及REX外骨骼训练。核心神经调控方案为：预处理组先行cTBS（600脉冲，约40秒）再行iTBS（600脉冲，约192秒），刺激靶点定位于下肢初级运动皮层（M1）“热点”，强度为80%主动运动阈值（aMT）。非预处理组与假刺激组分别接受相应假刺激。主要评估时间点包括基线（T0）、干预2周（T1）、干预4周（T2）及随访6周（T3）。评估手段涵盖临床量表（FMA-LE、PASS、MBI）、三维步态分析、表面肌电图（sEMG）、功能性近红外光谱（fNIRS）、脑电图（EEG）及运动诱发电位（MEP）。数据分析采用混合设计方差分析（ANOVA）。
研究结果
临床量表结果
通过FMA-LE、PASS及MBI评分的动态变化评估功能恢复。预期预处理组在干预结束时FMA-LE评分改善显著高于非预处理组与假刺激组，且该改善可持续至随访期。
神经生理与生物力学结果
功能性近红外光谱（fNIRS）：分析静息态下氧合血红蛋白（HbO2）与脱氧血红蛋白（HbR）浓度变化，计算低频振荡分数振幅（fALFF）及感兴趣区（ROI：PMC、SMA、DLPFC、SMC）间的功能连接（FC）。预期预处理组患侧M1与同侧前运动皮层的功能连接增强与运动功能改善呈正相关。
脑电图（EEG）：提取静息态α波段（8-13 Hz）绝对功率，分析其与临床评分的相关性。预期患侧感觉运动区α功率变化反映皮质兴奋性重塑。
三维步态分析与表面肌电图（sEMG）：量化时空参数、关节角度及肌肉激活模式（均方根值RMS、中位频率MF）。预期预处理组步态对称性、肌肉协调性及抗疲劳能力提升更显著。
运动诱发电位（MEP）：测量静息运动阈值（rMT）、主动运动阈值（aMT）、波幅及时延。预期预处理组患侧M1的MEP波幅增加、阈值降低，表明皮质兴奋性增强。
讨论与结论
本研究首次系统探索cTBS预处理的iTBS联合REX外骨骼机器人对卒中后下肢康复的疗效与机制。其创新性体现在：1）针对解剖位置深在的下肢M1，采用双锥线圈实现精准靶向刺激；2）整合fNIRS与MEP技术，从局部兴奋性到全脑功能网络连接多层次解析神经可塑性；3）基于“中枢-外周-中枢”闭环理论，优化干预时序（iTBS先于外骨骼训练），形成“激活-反馈-重塑”的协同增效模式。研究局限性在于仅纳入首次卒中患者，未来需在更广泛人群中验证。该方案有望为卒中后下肢康复提供更精准、高效的临床路径。
研究结论
研究人员假设并预期验证：为期4周的cTBS预处理的iTBS联合机器人辅助训练将显著优于对照组；功能改善与患侧初级运动皮层（M1）兴奋性增高及感觉运动网络功能连接增强呈正相关；且治疗效果可维持至干预后6周随访期。
