麦角酸二乙酰胺预处理延长脑刺激诱导的神经活动改变

《Brain Stimulation》：Lysergic acid diethylamide pretreatment prolongs brain-stimulation induced neural activity changes

　　

当前关于致幻剂产生持久临床改善及临床前行为改变的主流理论认为，致幻剂通过神经可塑性机制诱导神经环路发生持久的结构与功能改变，但其效应广泛分布于全脑。基于既往研究基础，研究人员假设在致幻剂诱导的可塑性增强窗口期内，对特定脑环路施加局灶性脑刺激，可产生更持久的该环路活动改变。为验证该假设，研究人员在大鼠接受生理盐水（SAL）或麦角酸二乙酰胺（LSD）注射24小时后，对其边缘下皮层（IL）进行电刺激。采用植入双侧皮质-纹状体区域深部电极记录刺激前、中、后的脑活动。为评估神经活动变化，研究人员训练广义逻辑回归分类器区分不同时间点（如刺激前vs刺激后），并比较组间（LSD vs SAL）模型表现——模型表现反映两种神经状态（刺激前vs刺激后）的差异程度，组间显著差异表明某一组的脑活动改变更显著。结果显示，与SAL预处理相比，LSD预处理可使刺激后脑活动产生更大且更持久的改变。免疫组织化学结果显示，刺激可激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，且LSD联合刺激与神经元周围网（PNN）完整性改变相关。无论预处理方式如何，刺激期间记录的脑活动状态均无法表征随后数分钟或数天的持续脑状态。该研究对理解脑刺激的普遍效应具有重要意义，并为开发致幻剂辅助脑刺激方案提供了有力支持。通过证实致幻剂预处理可延长脑刺激诱导的活动改变的持续时间，本研究推动了对致幻剂辅助脑刺激的进一步探索，有望降低目前限制非侵入性刺激治疗效果的复发率。

《Brain Stimulation》发表的一项研究聚焦致幻剂辅助脑刺激这一新兴方向，针对现有非侵入性脑刺激疗效维持时间短、复发率高的问题展开探索。当前非侵入性脑刺激在抑郁症治疗中6个月复发率可达80%，焦虑治疗3个月内复发率达50%，即便加速治疗方案也难以维持长期疗效，而单次或小剂量致幻剂即可产生持续数月的认知与行为改变，其核心机制被认为与神经可塑性调控相关，其中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是致幻剂与脑刺激共同作用的潜在分子交汇点。基于此，研究人员假设致幻剂预处理可通过增强神经可塑性，延长特定靶点脑刺激诱导的神经活动改变，从而提升治疗的持久性。研究以大鼠边缘下皮层（IL，对应人类亚膝下扣带皮层这一抑郁症经典刺激靶点）为干预对象，采用LSD预处理联合IL电刺激的方案，通过多时间点的神经活动记录与分子生物学检测验证假设，证实该联合策略可显著延长刺激效应的持续时间，为降低脑刺激治疗后复发率提供了新的思路。

研究人员共纳入3个队列的Sprague-Dawley大鼠（共38只，雌17只、雄21只），所有操作符合美国国立卫生研究院实验动物护理与使用指南并获得机构动物护理与使用委员会批准。关键技术方法包括：①立体定向植入定制电极阵列，同步实现IL、眶额叶皮层（OFC）、伏隔核壳部（NAcS）及核心部（NAcC）的局部场电位（LFP）记录与IL电刺激，刺激参数为临床常用双相波、130 Hz、脉宽90 μs、电流±200 μA；②基于LFP的功率谱与虚相干特征构建广义逻辑回归分类器，以受试者工作特征曲线下面积（AUC）量化刺激前后的神经状态差异，通过置换检验比较组间差异；③免疫荧光染色检测mTOR激活标志物磷酸化S6（pS6）及PNN标志物Wisteria floribunda lectin（WFA）的荧光强度，分析分子水平变化。

LSD允许更稳定、更持久的脑刺激诱导脑状态

研究人员构建的刺激前vs刺激后分类模型在两组的AUC均显著高于置换模型，且LSD组的AUC显著高于SAL组，表明LSD预处理可放大刺激引起的神经活动改变。在刺激后7天的洗脱期检测中，仅LSD组的模型表现仍高于过拟合对照模型，且组间差异在前3天持续存在，而SAL组的模型表现与假刺激组无显著差异，证实单纯刺激无持久效应。进一步分析显示，LSD组刺激后神经活动的个体内变异性和时间点变异性均显著低于SAL组，提示LSD可使刺激诱导的脑状态更稳定。代表性特征（右侧IL至左侧NAcC的α频段相干性）的动态变化显示，LSD组的改变可持续数天，而SAL组在刺激结束后立即恢复基线。运动速度分析排除行为活动干扰，证实模型表现反映的是神经活动本身的改变。

LSD与刺激相互作用产生相似但可区分的脑状态

在洗脱期数据中，LSD预处理组有12个单特征模型的AUC显著高于对应的SAL组特征模型，这些特征主要为皮质-纹状体相干性和伏隔核功率，且在刺激后24小时内持续向远离基线的方向演化。交叉应用组间模型显示性能下降但未达随机水平，直接构建的LSD与SAL组区分模型也显著高于随机水平，表明LSD可部分改变刺激诱导的神经活动轨迹，产生独特的脑状态改变模式。

刺激诱导的脑状态随时间演化

刺激前vs刺激中模型的AUC在两组的均显著高于刺激前vs刺激后模型，但该模型应用于刺激后数据时性能显著下降，且洗脱期检测中LSD组的刺激前vs刺激中模型表现显著低于刺激前vs刺激后模型。代表性特征（左侧NAcS至右侧NAcS的δ频段相干性）在刺激期间显著降低，刺激结束后立即恢复基线并在洗脱期保持稳定，单特征模型的相关性分析也显示，能区分刺激状态的特佂无法预测持久改变，证实刺激期间的脑状态与刺激后持续存在的脑状态无重叠，后者才是潜在的治疗相关效应载体。

队列比较

接受1小时刺激的队列1与接受2小时刺激的队列2在模型表现上无显著差异，表明刺激时长的增加未进一步提升效应的持久性，间接支持LSD预处理而非刺激本身剂量是持久效应的核心决定因素。

mTOR激活与PNN完整性

免疫组织化学结果显示，mTOR激活水平在IL与前边缘皮层（PL）存在组间差异，以LSD联合刺激组最高，且这种升高主要由刺激驱动，提示LSD预处理与刺激存在交互作用。PNN完整性在IL与齿状回（DG）存在组间差异，LSD单独处理即可升高IL区PNN强度，而LSD联合刺激可使其进一步升高，且该效应仅在刺激靶点IL出现，提示PNN重构可能是持久效应的结构基础。此外，mTOR激活与PNN强度均存在性别与年龄差异，雄性及老年大鼠的水平更高。

讨论部分指出，LSD预处理可使IL刺激诱导的神经活动改变持续时间从单纯刺激的至少1小时延长至至少3天，且持久改变的特征集中于皮质-纹状体环路，该环路已被证实与成瘾、强迫症、抑郁症等疾病的病理机制密切相关，提示该策略可能具有广泛的临床应用潜力。研究同时发现刺激期间的脑状态无法预测持久效应，提示未来脑刺激的参数优化不能仅依赖急性生物标志物，需结合多时间点的动态评估。分子层面，LSD与刺激的协同效应可能与mTOR信号上调及PNN重构相关，但具体因果关系仍需进一步验证。该研究首次在活体水平证实致幻剂预处理可延长脑刺激的神经效应持续时间，为开发低复发率的神经调控疗法提供了新的范式。

研究结论总结如下：LSD预处理可使IL刺激产生比SAL预处理更大、更稳定且更持久的脑活动改变，效应可持续3天；持久效应的核心特征为皮质-纹状体相干性与伏隔核功率的改变，且这些特征在刺激后持续演化而非衰减；刺激期间的脑状态与刺激后持续存在的脑状态无重叠，后者才是治疗效应的潜在载体；刺激可上调mTOR信号，且LSD联合刺激的mTOR激活水平最高；LSD单独可升高IL区PNN完整性，联合刺激可产生更显著的升高。这些发现共同支持致幻剂辅助脑刺激可降低当前非侵入性脑刺激治疗复发率的潜力。