《Frontiers in Neurology》：The effects of transcranial direct current stimulation on global cognitive function, visuospatial function, and executive function in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a meta-analysis
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背景：经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）在改善阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）及轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）
背景：经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）在改善阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）及轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者认知功能方面已显示出潜力，但现有临床试验及Meta分析结果存在不一致性。目的：本研究旨在通过系统评价与Meta分析，评估tDCS对AD与MCI患者整体认知及特定认知域的干预效果。方法：研究严格遵循《系统综述和Meta分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南开展，检索时限截至2025年8月20日，覆盖PubMed、Web of Science、Cochrane Library及Embase共4个电子数据库；采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评价，统计分析使用Review Manager 5.3软件完成。结果：最终纳入13项研究（总样本量n=616）。Meta分析显示，tDCS可显著改善由简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination, MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）测得的整体认知功能（标准化均数差SMD=0.49）；其余认知域证据有限：视空间能力（4项研究，钟表绘图测验）呈显著但初步的改善效应（SMD=-0.75）；注意力（2项研究，数字广度测验）呈较小效应（SMD=-0.33）；执行功能（4项研究，连线测验）未观察到显著效应（SMD=0.09）。结论：tDCS可显著改善AD与MCI患者的整体认知功能；初步证据表明其可能对视空间能力存在获益，但注意力与执行功能的结论尚不确定。未来研究应在样本量充足的前瞻性试验中，采用针对特定认知域的多测验神经心理成套评估工具。
引言
阿尔茨海默病（AD）与轻度认知障碍（MCI）是最常见的成人进行性神经退行性疾病。2010年全球约有3560万AD及相关痴呆患者，每年新增约460万例，预计2040年将增至8110万例。当前临床指南推荐美金刚、胆碱酯酶抑制剂及部分N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂作为MCI与AD不同阶段的主要治疗药物，但疗效有限且常伴随不良反应，亟需替代疗法。经颅直流电刺激（tDCS）是一种非侵入性神经调控技术，具有安全性高、耐受性好、无痛、成本低、操作简便的优势，还可居家使用，可及性强，近年来受到广泛关注。该技术通过在头皮放置两个及以上电极施加1~2 mA低强度电流，电流穿过头皮、颅骨与脑脊液后在脑内诱导弱电场，传统认为阳极刺激引起神经元去极化、阴极刺激引起超极化；新证据表明tDCS还可通过刺激头皮颅神经与颈神经，将信号传递至脑内促进神经调控，进而调节记忆功能。近期临床试验显示，靶向左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）或双侧颞顶叶区域的单次或重复tDCS可提升AD与MCI患者的认知表现；既往Meta分析也报道，阳极tDCS作用于DLPFC、额下回等区域可改善健康人群认知，且在较高电流强度与密度下效应更明显，同时tDCS对成人的认知增益可能大于青年人群，这与散发性AD主要累及老年群体相契合。但也有研究未发现重复tDCS刺激左侧颞叶可带来显著认知改善，近期一项Meta分析也认为tDCS对MCI与AD的认知效应极小。既往两项Meta分析均未专门针对AD人群，因此本研究系统整合AD与MCI人群的tDCS干预证据，填补该领域空白。
方法
本研究遵循PRISMA准则，并在国际系统综述前瞻性注册平台注册（PROSPERO: CRD42025633935）。检索策略方面，两名研究者独立检索上述4个数据库，检索词涵盖tDCS、经颅电刺激、认知功能、AD、MCI，检索日期为2025年8月20日，未限制发表年份，最终纳入研究的发表年份跨度为2014—2024年，无2025年发表研究符合纳入标准；分歧由资深研究者最终裁定。纳入标准采用PICOS框架：研究对象为符合Peterson MCI标准、《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）或AD美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）诊断标准的MCI或AD患者；干预措施为单/多次tDCS刺激特定皮层区域；对照组为假tDCS或假tDCS联合体能训练；研究设计为随机对照试验（RCT）；语言限定为英文。排除标准包括非tDCS干预、会议论文、体外实验研究。数据提取内容包括第一作者、发表年份、国家、样本量、疾病类型、年龄、受教育年限、刺激参数（强度、单次时长、部位、频率、总疗程）、神经行为结局指标均值与标准差；主要结局为MMSE或MoCA评估的整体认知功能，次要结局包括视空间功能（钟表绘图测验等）、执行功能（连线测验A/B等）、注意力（数字广度测验等）；同一研究含多个试验则按独立试验处理，同一受试者多项结局仅纳入最终评估数据，同一研究中阳极与阴极刺激阶段视为独立试验。偏倚风险评估采用Cochrane工具，由两名研究者独立评价随机序列生成、分配隐藏、参与者与人员盲法、结局评估盲法、不完整与选择性报告及其他偏倚，分歧由资深研究者裁决，风险等级分为低风险、不清楚、高风险。统计分析采用Review Manager 5.4软件，连续变量以标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）表示，异质性采用I2统计量判定，25%、50%、75%分别对应低、中、高异质性，均采用固定效应模型，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
初筛共获得1081篇文献，去重后剩余744篇，排除470篇非RCT、无认知功能相关数据或未单独报告MCI/AD人群的研究，保留274篇合格文献；进一步排除261篇缺乏可比性或数据不完整的研究，最终纳入13项研究进入Meta分析。13项研究共纳入616名参与者，其中6项针对AD，1项同时纳入AD与MCI，6项针对MCI；研究于2014—2024年间在中国、西班牙、埃及、韩国、巴西、挪威、伊朗、日本、意大利及中国香港开展；干预方案多为真tDCS对比假tDCS，部分联合认知训练、太极或工作记忆训练；刺激参数较一致，电流强度1.5~2 mA，单次时长20~30 min，刺激部位以DLPFC最常见，也包含颞叶、双侧DLPFC等。偏倚评估显示所有研究均发表于同行评审期刊，结局数据报告充分，无选择性报告偏倚；但1项研究未描述随机序列生成，3项研究未实施参与者与人员盲法，5项研究未实施分配隐藏，总体纳入试验质量较好。认知域合成分析结果显示：整体认知功能方面，13项研究共616例患者（10项用MMSE，n=394；3项用MoCA，n=222）的Meta分析显示tDCS组显著优于对照组（SMD=0.49，95%CI 0.33~0.65，P<0.00001）；亚组分析显示tDCS可显著改善AD与MCI患者的MMSE评分（SMD=0.49，95%CI 0.29~0.69，P<0.00001）与MoCA评分（SMD=0.49，95%CI 0.24~0.74，P=0.0001）。视空间功能方面，4项研究共145例患者（AD组2项69例，MCI组2项76例）的Meta分析显示tDCS显著优于对照组（SMD=-0.75，95%CI -1.10~-0.40，P<0.0001）；亚组分析显示AD组（SMD=-0.84，95%CI -1.35~-0.33，P=0.001）与MCI组（SMD=-0.67，95%CI -1.15~-0.20，P=0.005）均显著获益。执行功能方面，4项研究共251例患者的Meta分析显示tDCS无显著效应（SMD=0.09，95%CI -0.08~0.26，P=0.30）；亚组分析显示连线测验A（SMD=0.07，P=0.58）与连线测验B（SMD=0.09，P=0.36）均无显著改善。注意力方面，2项研究共87例患者的Meta分析显示tDCS总体可显著改善注意力（SMD=-0.33，95%CI -0.61~-0.06，P<0.02）；但亚组分析显示数字广度测验前向得分效应接近显著性边界（SMD=-0.40，P=0.05），后向得分无统计学显著性（SMD=-0.27，P=0.18）。
讨论
本研究纳入13项RCT的Meta分析提供了可靠证据，证实tDCS可改善AD与MCI患者的整体认知功能；视空间能力存在潜在获益，但注意力与执行功能的结论仍不明确。与既往研究相比，Saleh等人的Meta分析纳入11项研究，未发现tDCS可改善MoCA评估的整体功能，而本研究显示tDCS可显著提升MoCA评分（SMD=0.49，P=0.0001），结论存在差异；Hou等人的Meta分析纳入36项研究，虽提示tDCS可改善整体认知，但MMSE与MoCA合并分析的I2分别高达92%与89%，异质性极高，而本研究的异质性更低，结果一致性更好，结论可靠性更高。此外，本综述纳入的6项MCI研究中，2项为2023年10月后发表的新证据，未被既往MCI专项Meta分析覆盖；且本研究首次从同一批研究中提取并分析视空间、注意力、执行功能等域特异性结局，提供了此前未报道的效应估计。关于执行功能无显著效应的发现与Chen等人研究结果一致，可能原因包括：执行功能涉及计划、认知灵活性、抑制等复杂过程，依赖分布更广泛的神经网络，难以被标准tDCS的局部调控作用影响；连线测验包含多维度成分，A部分侧重信息处理速度与视觉注意，B部分侧重任务转换与工作记忆，tDCS未能显著改善两类亚测验，提示其对核心认知过程的调控能力不足。本研究的优势在于将认知功能拆解为4个独立域，揭示了tDCS的“域特异性”效应，且遵循PRISMA准则并完成预注册，研究间异质性低，结论可信度高。局限性包括：部分认知域纳入研究数量少（注意力仅2项、执行功能仅4项）、总样本量有限，统计效力不足；部分研究在随机序列生成、分配隐藏、盲法等方面存在未知风险，可能影响合并结果的真实性；MMSE、MoCA等量表对tDCS诱导的细微改善敏感性不足，且缺乏长期疗效随访数据。此外，各认知域采用的测验工具单一：执行功能仅用连线测验，未覆盖抑制、计划等子域；注意力仅用数字广度测验，未评估持续、选择性或分配性注意；视空间能力仅用钟表绘图测验，属于筛查工具而非专项成套测验，因此域特异性结论仅为假设生成性质，尚不能定论。未来RCT应采用针对各目标认知域的验证后多测验成套神经心理工具（如CANTAB、D-KEFS），并通过先验效能分析计算合适样本量，同时延长随访周期。
结论
本Meta分析提供了可靠证据，表明tDCS可显著改善AD与MCI患者由MMSE与MoCA评估的整体认知功能。初步证据提示其可能对视空间能力存在获益，但受限于纳入研究数量少、样本量不足及各域仅采用单一神经心理测验，注意力与执行功能的结论尚不确定。tDCS作为一种耐受性良好的非药物干预手段，在整体认知增强方面具备潜在临床应用价值。但在得出tDCS具有真实域选择性效应的结论前，未来研究需采用样本量充足的设计、多测验域特异性神经心理成套评估及更长周期的随访验证。
