经皮耳迷走神经刺激通过作用于组织蛋白酶K/p53介导的铁死亡机制来缓解慢性心力衰竭

《Biology Direct》：Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation alleviates chronic heart failure by targeting cathepsin K/p53-mediated ferroptosis

　　

摘要

背景

心力衰竭仍然是全球主要的健康挑战，铁死亡（ferroptosis）在其发病机制中起着重要作用。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）已被证明对心力衰竭具有治疗潜力，但其调控心肌铁死亡的具体机制仍不清楚。

方法

异丙肾上腺素诱导的慢性心力衰竭（CHF）大鼠接受了为期2周的taVNS治疗。通过超声心动图评估心脏功能，同时利用组织染色分析心肌病理变化。通过流式细胞术、透射电子显微镜以及检测铁死亡标志物来评估铁死亡情况。在体外实验中，Ang II刺激的H9C2细胞被给予乙酰胆碱（Ach）处理或进行组织蛋白酶K（cathepsin K）的敲低实验。

结果

taVNS治疗改善了CHF大鼠的左心室射血分数（LVEF），降低了左心室舒张末期内径（LVIDd）与左心室收缩末期内径（LVIDs）的比值，同时减轻了心肌肥厚和纤维化，并降低了血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6的水平。此外，taVNS抑制了CHF大鼠心脏组织中的铁死亡，表现为活性氧（ROS）和铁离子（Fe2?）水平的降低，以及SLC7A11和GPX4表达的上调。然而，mAChR和α7-nAChR拮抗剂（阿托品和MLA）消除了taVNS的这些益处。此外，taVNS还通过抑制组织蛋白酶K/p53通路来抑制CHF大鼠心脏组织中的铁死亡，恢复了SLC7A11和GPX4的表达，并降低了ROS和Fe2?的水平。乙酰胆碱在体外实验中复制了taVNS的效果，逆转了Erasstin诱导的铁死亡并抑制了组织蛋白酶K/p53通路。

结论

taVNS通过调节胆碱能受体的激活来抑制组织蛋白酶K/p53介导的铁死亡，从而改善了CHF的心脏功能障碍。这些发现揭示了taVNS通过胆碱能受体发挥心脏保护作用的具体机制，为CHF提供了一种新的治疗策略。

背景

心力衰竭仍然是全球主要的健康挑战，铁死亡在其发病机制中起着重要作用。经皮耳迷走神经刺激（taVNS）已被证明对心力衰竭具有治疗潜力，但其调控心肌铁死亡的具体机制仍不清楚。

方法

异丙肾上腺素诱导的慢性心力衰竭（CHF）大鼠接受了为期2周的taVNS治疗。通过超声心动图评估心脏功能，同时利用组织染色分析心肌病理变化。通过流式细胞术、透射电子显微镜以及检测铁死亡标志物来评估铁死亡情况。在体外实验中，Ang II刺激的H9C2细胞被给予乙酰胆碱（Ach）处理或进行组织蛋白酶K（cathepsin K）的敲低实验。

结果

taVNS治疗改善了CHF大鼠的左心室射血分数（LVEF），降低了左心室舒张末期内径（LVIDd）与左心室收缩末期内径（LVIDs）的比值，同时减轻了心肌肥厚和纤维化，并降低了血清NT-proBNP、TNF-α和IL-6的水平。此外，taVNS抑制了CHF大鼠心脏组织中的铁死亡，表现为活性氧（ROS）和铁离子（Fe2?）水平的降低，以及SLC7A11和GPX4表达的上调。然而，mAChR和α7-nAChR拮抗剂（阿托品和MLA）消除了taVNS的这些益处。此外，taVNS通过抑制组织蛋白酶K/p53通路来抑制CHF大鼠心脏组织中的铁死亡，恢复了SLC7A11和GPX4的表达，并降低了ROS和Fe2?的水平。乙酰胆碱在体外实验中复制了taVNS的效果，逆转了Erasstin诱导的铁死亡并抑制了组织蛋白酶K/p53通路。

结论

taVNS通过调节胆碱能受体的激活来抑制组织蛋白酶K/p53介导的铁死亡，从而改善了CHF的心脏功能障碍。这些发现揭示了taVNS通过胆碱能受体发挥心脏保护作用的具体机制，为CHF提供了一种新的治疗策略。