台湾地区帕金森病的全基因组关联研究及基于人群特征的多基因风险预测

《npj Parkinson's Disease》：Genome-wide association and population-tailored polygenic risk for Parkinson’s disease in Taiwan

　　

摘要

帕金森病（PD）的遗传风险因素在东亚人群中的特征仍不明确。我们建立了一个台湾病例对照队列（2245例PD患者；2147名对照组），使用Illumina NeuroBooster Array对参与者进行基因分型，并利用台湾生物银行的参考基因组数据对760万个变异进行了基因型推断。通过逻辑回归全基因组关联分析（GWAS），在SNCA和MCCC1基因位点发现了具有统计学意义的关联，其中SNCA基因的主要关联信号位于第4内含子；条件分析和联合分析进一步提示存在一个位于5′端的SNCA基因组分。我们还在GCH1、PPARGC1A和GALNT13基因位点观察到了潜在的关联。针对这些基因位点的单倍型分析进一步明确了SNCA基因的关联特征，鉴定出一个在东亚人群中富集的风险单倍型，并证实了LRRK2基因的p.G2385R和p.R1628P变异与帕金森病风险的相关性，这些结果还支持了“基因剂量效应”的存在。欧洲来源的预测风险评分（PRS）模型在我们的队列中的区分能力较弱（AUC为0.59），而结合东亚和台湾地区的特异性变异后，模型的区分能力有所提高（AUC为0.62）。综上所述，这些结果揭示了台湾地区帕金森病的遗传构成，指出了共有的风险因素以及特定人群中富集的风险组分，并为构建基于祖先信息的PRS模型以优化风险分层提供了依据。