《Brain Stimulation》：Dose-response associations of total pulse dose and intersession interval with clinical outcomes in accelerated rTMS for major depressive episodes: A systematic review and meta-analysis
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目的
定量评估在重性抑郁发作中，每日进行多于1次治疗的加速重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）方案中，总脉冲剂量与治疗间隔时间（intersession interval）和抗抑
目的
定量评估在重性抑郁发作中，每日进行多于1次治疗的加速重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）方案中，总脉冲剂量与治疗间隔时间（intersession interval）和抗抑郁结局之间的剂量-反应关联。
方法
研究人员开展了关于总脉冲数与治疗间隔时间的系统综述及剂量-反应Meta分析，并按研究设计分层为假刺激对照随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）与非假刺激对照试验/观察性研究，采用线性、二次及限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）模型进行分析。共纳入59项研究（2,908名受试者）。结局指标包括症状变化〔标准化均数差（standardized mean difference，SMD）；Hedges’ g〕、应答率和缓解率。
结果
在纳入的加速rTMS方案中，总脉冲数范围为10,800至120,000（中位数36,000），治疗间隔时间范围为10至480 min（中位数50 min）。在假刺激对照RCT中，更高的总脉冲数与疗效、应答和缓解均呈稳定的正向关联。在非假刺激对照试验和观察性研究中，这种关联在应答率和缓解率方面比在连续性症状改善方面更为明确。在假刺激对照RCT中，治疗间隔时间与结局呈非线性（钟形）关联，中等间隔（约30–75 min）总体上优于更短或更长的间隔；而在非假刺激对照证据中，结果并不一致。与治疗次数或每次治疗脉冲数相比，总脉冲数似乎是信息量更高的剂量指标。
结论
总脉冲数整体上似乎遵循“越多越好”的模式，而治疗间隔时间可能与结局呈非线性关联。本项Meta分析提供了一个定量框架，可为参数优化提供参考，并指导未来旨在改进和标准化加速方案以推动临床实施的试验设计。
该文发表于《Brain Stimulation》，围绕加速重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗重性抑郁发作（major depressive episodes，MDE）的关键参数优化问题展开。抑郁障碍是全球致残的重要原因之一，尽管药物治疗广泛应用，但仍有相当比例患者疗效不足。rTMS作为已获监管批准的非侵入性脑刺激治疗，在传统每日1次、持续数周的标准方案中已显示出明确抗抑郁效应。近年来，加速rTMS通过在数日内每日实施多次刺激，以缩短治疗周期并争取在更短时间内获得相当疗效，因而受到广泛关注。然而，不同研究之间在刺激靶点、频率、脉冲数、每日治疗次数及治疗间隔时间等方面存在显著异质性，导致何种参数真正驱动临床获益仍不清楚。既往研究提示，更高的总脉冲剂量和更密集的治疗安排可能提升抗抑郁效果，而基础与临床证据也提示，治疗间隔时间可能通过影响突触可塑性而调节疗效，但这些因素在加速rTMS中的剂量-反应关系尚未被系统量化。因此，研究人员开展本研究，旨在从总脉冲数与治疗间隔时间两个核心维度，对加速rTMS的临床结局进行定量建模，为参数标准化和临床实施提供证据基础。
研究人员依照系统综述与Meta分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）2020声明实施研究，并在PROSPERO登记。研究纳入重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）或重性抑郁发作患者的加速rTMS研究，检索Cochrane CENTRAL、Embase、PsycINFO、PubMed和Scopus数据库，截至2025年4月27日，共纳入59项研究、2,908名受试者。分析按假刺激对照RCT与非假刺激对照试验/观察性研究分层，结局包括连续性抑郁症状改善〔Hedges’ g〕、应答率与缓解率。统计上采用随机效应Meta回归，以限制性最大似然法（restricted maximum likelihood，REML）估计，分别拟合线性、二次和限制性立方样条（RCS）模型，并比较赤池信息准则（Akaike information criterion，AIC）及留一交叉验证均方预测误差（leave-one-out cross-validated mean squared prediction error，LOOCV-MSPE），以判断总脉冲数、治疗次数和每次脉冲数等剂量指标的信息量高低。样本来源于已发表临床试验和观察性队列。
研究结果部分首先呈现了研究特征。3.1. Study Characteristics显示，纳入研究涵盖假刺激对照RCT、主动对照RCT、前瞻性单臂研究及回顾性观察性证据，诊断范围包括MDD、双相抑郁及少量其他伴抑郁状态。总脉冲数为10,800至120,000，中位数36,000；治疗间隔时间为10至480 min，中位数50 min。刺激靶点以左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）最常见，方案以间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）及10–20 Hz高频rTMS为主。
3.2. Risk of bias指出，不同研究设计的偏倚风险存在差异。RCT依据RoB 2评估，多数为“存在一定担忧”；非随机比较研究经ROBINS-I评估均为严重偏倚风险；单臂前后对照研究按NHLBI工具评价，多数为中等质量。研究人员未仅凭质量评估排除研究，而是通过敏感性分析检验结果稳健性。
3.3. Dose–response relationship between total pulses and antidepressant efficacy为全文核心结果之一。研究显示，在假刺激对照RCT中，总脉冲数与三类临床结局均呈稳定正向剂量-反应关系。在线性Meta回归中，疗效、应答和缓解均随总脉冲增加而改善，且残余异质性低，支持一种单调的“脉冲越多，改善越大”模式。在非假刺激对照试验和观察性研究中，总脉冲数与应答率、缓解率同样呈明确正相关，但与连续性症状改善之间的线性关联不显著，且异质性较高。这提示在较弱证据层级中，总脉冲剂量对于分类性临床结局的解释力高于对连续症状量表变化的解释力。敏感性和亚组分析整体支持主分析结果，包括排除高偏倚研究、限制于变化值数据集、限制于iTBS方案及按诊断和靶点分层后，主要趋势保持一致。刺激强度未显示与结局存在正向关联。
3.4. Dose–response relationship between intersession interval and antidepressant efficacy则聚焦治疗间隔时间。假刺激对照RCT中，治疗间隔时间与疗效、应答和缓解之间均呈非线性钟形关系。RCS模型显示，中等间隔优于过短或过长间隔，其中疗效峰值约在75 min，应答峰值约在34 min，缓解峰值约在48 min，整体支持约30–75 min的中间区间更可能获得较佳结局。研究人员同时强调，这些峰值及≥80%峰值效应区间均为模型估计结果，应谨慎解释。在非假刺激对照与观察性研究中，治疗间隔时间的信号并不一致：对连续疗效可见一定非线性趋势，但残余异质性仍存在；对应答呈轻度正向线性关系；对缓解则未见清晰关联。亚组和敏感性分析总体维持了假刺激对照RCT中的钟形模式，尤其支持中等间隔优于极短或极长间隔的总体判断。
3.5. Total pulses, session number, or pulses per session? — Model comparisons进一步比较何种剂量指标更具信息量。研究人员将总脉冲数与其构成成分——治疗次数、每次治疗脉冲数以及二者联合——分别纳入模型，并以AIC和LOOCV-MSPE进行比较。结果表明，在假刺激对照RCT的疗效和缓解分析、以及非假刺激对照证据中的应答和缓解分析中，总脉冲数最稳定地表现为最佳预测指标。少数情况下，治疗次数加每次脉冲数的组合模型拟合略优。总体上，总脉冲数是概括加速rTMS剂量的更优汇总指标，但治疗结构在部分场景下仍可能提供额外解释信息。
3.6. Safety profile and exploratory analysis by total pulse category总结了安全性。2,908名受试者中，严重不良事件较少，仅6例，其中活动治疗组2例为自杀意念加重，假刺激组4例包括3例自杀意念加重和1例严重偏头痛，未报告癫痫发作。轻躁狂/躁狂共3例。因不良事件退出者42例，其中活动治疗组39例、假刺激组3例。按总脉冲类别进行的探索性汇总显示，更高总脉冲类别并未出现更高的粗略退出率，但研究人员明确指出，该分析基于粗略聚合计数，不能据此代表整体不良事件谱。
讨论部分指出，本研究最重要的贡献在于首次以系统剂量-反应Meta分析方式，同时评估加速rTMS中总脉冲数和治疗间隔时间这两个关键参数。其结果表明，总脉冲数与临床结局整体符合“越多越好”的模式，且在假刺激对照RCT中证据最强；治疗间隔时间则更可能存在非线性关系，中等间隔在疗效与临床可行性之间可能构成更优平衡。研究同时强调，这些关联基于研究层面的聚合数据，反映的是研究间差异，而非个体患者层面的因果剂量-反应关系。研究优势包括聚焦加速rTMS而非传统每日1次方案、首次系统建模治疗间隔时间、按研究设计分层分析，并进行了较充分的稳健性检验。局限性包括：高质量假刺激对照RCT数量仍有限；各研究在诊断、参数和方案上存在显著异质性；分析基于聚合数据而非个体参与者数据；且未联系原作者补全缺失数据。
研究结论可译为：这些发现提示，在为重性抑郁发作设计加速rTMS方案时，总脉冲数与治疗间隔时间可能是具有信息价值的参数。较高的脉冲总数可作为有用的汇总剂量指标，而中等治疗间隔时间则可能在疗效与实施可行性之间提供具有临床实用性的平衡。然而，关于参数优化的决定性推断，最终仍有赖于样本量充足、专门设计的随机对照试验，以及进一步阐明总脉冲剂量和治疗间隔时间如何影响临床反应的生物学机制研究。
