综述：尼古丁的神经生理效应及研究进展

《Chemico-Biological Interactions》：The neurophysiological effects of nicotine and research progress

　　

刘毅|魏浩|张静|程光|曹继学|黄媛静|黄龙

中国烟草湖北工业有限公司，武汉430040，中国

摘要：

尼古丁作为烟草中的主要生物活性成分，能够激活神经系统中的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs），引发一系列复杂的神经生物学反应，从而促进奖赏效应行为的形成和维持。当前的研究系统地揭示了尼古丁的生理效应涉及多种nAChRs亚型及其对中枢多巴胺系统的调节作用，进一步影响神经回路的功能和行为表现。同时，遗传因素与环境之间的相互作用在尼古丁奖赏效应中起着重要作用，神经免疫反应和大脑功能网络的动态变化也被逐渐证实与奖赏效应的形成机制密切相关。本文系统地回顾了nAChRs与尼古丁配体之间的分子水平相互作用，以及尼古丁的神经生理效应的分子机制、遗传调控和神经回路特征，并结合最新的神经影像学和遗传学进展，重点分析了当前的尼古丁消费策略（如尼古丁使用方式的转变）以及未来基于尼古丁的个性化治疗的发展趋势。此外，还讨论了尼古丁与其他烟草生物碱在生理效应上的差异。这将有助于研究人员更系统、更深入地了解尼古丁及其生物学特性，并有助于探索更科学、更有效的尼古丁生物靶点。

引言

尼古丁的生理效应是一个重大的全球公共卫生挑战，吸引了广泛的研究关注。尼古丁是烟草中的主要活性成分，它与大脑中的nAChRs（烟碱型乙酰胆碱受体）结合，激活大脑奖赏回路，从而产生强烈的奖赏效应和成瘾行为。这些受体不仅参与尼古丁的奖赏作用，还参与厌恶反应，共同调节尼古丁寻求行为的启动和持续[1]。具体来说，含有α4和β2亚单位的nAChRs形成高亲和力的尼古丁结合位点，主要表达在腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能、GABA能和谷氨酸能神经元上，在调节奖赏相关行为中起关键作用[1]。相比之下，含有α3和β4亚单位的nAChRs形成低亲和力结合位点，主要存在于与厌恶相关的脑区，如外侧被盖核、孤束核等，它们调节对烟草的回避反应。具有影响这些受体功能的遗传变异的个体更容易发展出尼古丁依赖[1]。因此，尼古丁成瘾源于多种神经递质系统、不同受体亚型及其分布的神经网络之间的复杂相互作用。

遗传因素对尼古丁成瘾的贡献也非常显著。编码nAChR亚单位的基因多态性（如CHRNA3、CHRNA4、CHRNA5）与个体对尼古丁的敏感性和依赖性存在差异。临床研究表明，携带不同基因型的个体在接受戒烟药物治疗（如尼古丁替代疗法、安非他酮或伐伦克林）时的成功率各不相同。然而，这些遗传多态性对尼古丁敏感性的确切影响仍需进一步研究和验证[2]。同时，尼古丁代谢途径的遗传变异也会影响戒烟药物的效果。开发个性化的药物治疗方案必须考虑遗传背景，以改善戒烟效果[3]。近年来，神经免疫调节机制在尼古丁成瘾中的作用受到了越来越多的关注。值得注意的是，在青少年大脑发育期间，尼古丁可以激活小胶质细胞，触发神经炎症反应，破坏大脑稳态，并促进成瘾行为的建立和维持。这种神经炎症机制可能是尼古丁戒断期间负面情绪状态和神经适应性变化的基础，表明针对小胶质细胞稳态可能为未来的干预提供新的治疗靶点[4]。此外，尼古丁对中边缘多巴胺系统的调节作用，以及社会环境因素和行为因素（尤其是对风险决策和奖赏敏感性的影响）构成了理解奖赏行为的重要神经生物学基础[5]、[6]。

总之，尼古丁生理效应的机制是多层次和多系统的，包括神经生物学基础、遗传易感性、神经免疫调节以及环境因素和行为因素之间的相互作用。在全球烟草与健康研究趋势的背景下，市场正逐渐从传统香烟转向新型烟草产品（如加热烟草产品、尼古丁袋）（表1）。本文系统地回顾了尼古丁的神经生物学机制、遗传基础、神经免疫调节和肠道微生物群的调节作用，为深入理解尼古丁的生理效应提供了理论支持。该综述还有助于转变尼古丁消费模式，并为开发创新的尼古丁靶向药物提供了理论基础。

章节片段

nAChRs的结构和功能

nAChRs是五聚体配体门控阳离子通道，广泛分布于中枢神经系统、周围神经系统和肌肉组织中，它们介导快速的神经传递。nAChRs由多种亚单位组成，包括α（α1–α10）、β（β1–β4）、γ、δ和ε（主要存在于肌肉型受体中）。不同的亚单位组合产生了多种受体亚型，赋予了结构复杂性和功能多样性（表2）。每个nAChR由五个亚单位组成

尼古丁与其他烟草生物碱的比较分析

除了尼古丁外，烟草中还存在一些其他生物碱，如去尼古丁、阿纳巴辛和安塔宾。它们与尼古丁具有相似的结构，但在分子水平上的细微差异导致它们与nAChRs的相互作用模式及其生理效应存在差异。这些“次要生物碱”的含量相对较低，但它们是理解尼古丁成瘾和开发新药物的宝贵分子探针。

总结与展望

本文首先介绍了nAchRs的结构和功能，初步阐明了尼古丁产生生理效应的受体介导机制，并概述了尼古丁与nAchR结合时发生的构象变化和基本调控。然后从多巴胺、GABA、5-HT等多种类型神经元的角度，概述了尼古丁的奖赏效应的神经回路和效应模式

CRediT作者贡献声明

黄媛静：方法学研究。曹继学：正式分析、数据管理。黄龙：撰写——审稿与编辑、可视化。刘毅：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、研究、数据管理。张静：方法学研究。魏浩：正式分析、数据管理。程光：方法学研究

未引用的参考文献

[51]。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

利益冲突声明

?作者声明以下可能被视为潜在竞争性利益的财务利益/个人关系：作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。