视黄酸通过调节小鼠的神经炎症和氧化应激，改善慢性应激引起的行为缺陷

《Gene Reports》：Retinoic acid ameliorates chronic stress-induced behavioral deficits by modulating neuroinflammation and oxidative stress in mice

　　

玛丽亚姆·阿扎尔法林（Maryam Azarfarin）|阿里·哈桑扎德（Ali Hassanzadeh）|萨拉·萨拉廷（Sara Salatin）|基米·莫特拉格·阿斯加里（Kimi Motlagh Asghari）|萨明·哈米迪（Samin Hamidi）

伊朗大不里士医科大学学生研究委员会

摘要

慢性压力是导致焦虑和抑郁的重要原因，会引发中枢神经系统的氧化应激和炎症反应。维生素A的生物活性代谢物视黄酸（Retinoic Acid，简称RA）具有潜在的神经保护、抗氧化和抗炎作用，但其在治疗与压力相关的疾病中的应用尚未得到充分研究。本研究旨在评估RA对压力诱导的抑郁和焦虑行为、氧化应激及炎症反应的影响。实验中，30只小鼠被随机分为五组（每组6只）：正常健康组（无压力，接受生理盐水处理）、慢性压力组（不接受任何处理）、慢性压力+溶剂组（DMSO）、慢性压力+ RA（1 mg/kg）以及慢性压力+ RA（2 mg/kg）。慢性压力通过每天2小时的束缚行为持续15天来诱导。RA在压力处理后24小时通过腹腔注射给药。行为结果通过开放场地测试（Open Field Test, OFT）、高架十字迷宫测试（Elevated Plus Maze, EPM）和强迫游泳测试（Forced Swim Test, FST）在处理后的第1、2和7天进行评估。小鼠安乐死后，通过ELISA和Western blot检测血清细胞因子和激素（TNF-α、IL-1α、IL-10、皮质酮和ACTH）的水平，以及海马区NRF2和GPx的表达情况。流式细胞术用于测定小鼠脑组织中STAT3、STAT1、NF-κB、丙二醛（MDA）和3-硝基酪氨酸（3-NT）的细胞内表达水平。结果显示，RA能够减轻抑郁和焦虑相关的行为表现，表现为FST中的不动时间减少、EPM中开放臂停留时间延长以及OFT中心区域活动增加。RA还上调了海马区GPx和NRF2的表达，提高了IL-10水平，并降低了皮质酮、ACTH、TNF-α和IL-1α的水平。这些行为和分子变化具有剂量依赖性，其中2 mg/kg剂量效果更为显著，但未能完全恢复正常行为或分子指标。流式细胞分析还发现RA处理组中炎症和氧化应激相关标志物的表达显著降低。综上所述，视黄酸通过抑制HPA轴过度活跃、减轻神经炎症和增强抗氧化防御机制，改善了慢性压力引起的小鼠抑郁和焦虑行为，显示出其作为治疗压力相关情绪障碍的潜在疗效。

章节摘录

缩写说明

RA
视黄酸
DMSO
二甲基亚砜
OFT
开放场地测试
EPM
高架十字迷宫
FST
强迫游泳测试
TNF-α
肿瘤坏死因子α
IL-1α
白细胞介素-1α
IL-10
白细胞介素-10
NRF2
核因子Erythroid 2相关因子2
GPx
谷胱甘肽过氧化物酶
STAT1
信号转导子和转录激活因子1
STAT3
信号转导子和转录激活因子3
NF-κB
核因子κB
MDA
丙二醛
3-NT
3-硝基酪氨酸
ELISA
酶联免疫吸附测定

实验动物

实验所用30只成年雄性白化小鼠（体重22–25克）来自大不里士医科大学的动物实验室。所有小鼠生活在标准实验室环境中，光照周期为12小时光照/12小时黑暗，温度控制在22±2°C，可自由获取食物和水。在研究开始前制定了纳入和排除标准。30只成年雄性白化小鼠被随机分为五组（每组6只）：对照组（接受生理盐水，无压力处理）

视黄酸可改善开放场地测试中的中心探索行为，增加活动量并减少触觉趋向性

中心区域停留时间分析结果显示（图2A），对照组和DMSO组在中心区域停留的时间明显少于正常组（p<0.01）。接受1 mg/kg或2 mg/kg RA处理的小鼠在中心区域停留的时间显著长于对照组（两种处理组的p值均<0.01）。两组RA处理组之间没有统计学上的差异（NS）。（图2A）运动活动通过测量距离来评估

讨论

本研究探讨了RA对慢性压力引起的小鼠抑郁和焦虑行为的影响，以及其对氧化应激和炎症标志物的相关作用。数据表明，RA对导致压力的行为和分子途径具有剂量依赖性的调节作用。研究还发现，慢性压力会导致焦虑和抑郁相关的行为表现（如促炎细胞因子增加和抗氧化因子减少）

结论

研究结果表明，视黄酸能够保护小鼠免受慢性压力引起的类似抑郁和焦虑的行为改变。这些行为改善伴随着大脑中氧化应激和炎症标志物的部分调节。具体而言，视黄酸处理增加了GPx和NRF2等抗氧化相关因子，同时降低了IL-1α和TNF-α等促炎细胞因子的水平

作者贡献声明

玛丽亚姆·阿扎尔法林（Maryam Azarfarin）：负责撰写初稿、方法学设计、实验设计和概念构思。阿里·哈桑扎德（Ali Hassanzadeh）：负责审稿和编辑、数据可视化、结果验证、软件使用、实验实施及数据分析。萨拉·萨拉廷（Sara Salatin）：负责审稿和编辑、项目监督、资源协调、项目管理、方法学设计及资金申请。基米·莫特拉格·阿斯加里（Kimi Motlagh Asghari）：负责审稿和编辑、初稿撰写及实验设计。萨明·哈米迪（Samin Hamidi）：负责审稿和编辑、结果验证

资金支持

大不里士医科大学研究副校长提供的财政支持（资助编号：75854）。

所有作者均已阅读并批准最终稿件，并对工作的所有方面负责。

利益冲突声明

本研究不存在利益冲突。