《ACS Chemical Neuroscience》：Lactational Serotonergic Perturbation Imprints Stress-Related Transcriptional Profiles in the Adolescent Female Rat Prefrontal Cortex
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早期生命阶段五羟色胺（5?hydroxytryptamine，5?HT）信号通路的扰动可导致长期的神经行为后果。研究人员此前证明，围产期对5?HT系统的药物干预会在成年期产生不同的生物行为结果，且效应具有性别差异与时间依赖性，其中出生后干预会导致雌性认知缺陷；
早期生命阶段五羟色胺（5?hydroxytryptamine，5?HT）信号通路的扰动可导致长期的神经行为后果。研究人员此前证明，围产期对5?HT系统的药物干预会在成年期产生不同的生物行为结果，且效应具有性别差异与时间依赖性，其中出生后干预会导致雌性认知缺陷；此外产前5?HT信号中断会改变雄性青少年的急性应激反应。本研究旨在探讨出生后暴露于选择性5?HT再摄取抑制剂氟西汀（fluoxetine，FLX）是否会影响青少年行为及分子应激反应性。研究人员在哺乳期给予大鼠FLX，并在青少年期进行行为表征以评估精神病学样表型，同时在急性束缚应激（acute restraint stress，ARS）后检测前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）、背侧海马（dorsal hippocampus，dHip）和腹侧海马（ventral hippocampus，vHip）的转录反应。结果显示，虽然未检测到行为改变，但出生后FLX暴露显著改变了ARS诱导的分子反应，尤其在雌性大鼠PFC中，即刻早期基因（immediate early genes，IEGs）、早期应答基因（early response genes，ERGs）及脑源性神经营养因子（brain?derived neurotrophic factor，BDNF）各亚型的诱导被削弱。这些发现表明，应激反应性转录谱的改变可能是成年雌性选择性认知缺陷的早期分子基础。
研究背景与意义
五羟色胺（5?HT）在大脑发育过程中调控神经元增殖、迁移、突触形成及环路精细化。临床证据表明，婴儿及青少年时期的5?HT能传递异常与精神疾病病因密切相关。前期研究显示，围产期使用选择性5?HT再摄取抑制剂氟西汀（FLX）可造成性别特异且时间依赖的持久行为改变，雄性对产前暴露更敏感，而雌性对产后暴露更敏感，表现为成年期认知缺陷。同时，5?HT也是应激反应的重要调节因子，产前FLX暴露会致雄性青少年对急性束缚应激（ARS）的反应异常。然而，产后5?HT扰动是否会塑造青少年应激相关分子反应仍不清楚。为此，研究人员在哺乳期全程给予大鼠FLX，并在青少年期评估其行为与ARS后的转录变化，以揭示早期5?HT能扰动对后续应激反应的潜在影响。该研究发表于《ACS Chemical Neuroscience》。
主要技术方法
实验采用Wistar大鼠，哺乳期通过饮水给予FLX（15?mg/kg/天）或对照溶剂，至断奶后分组进行行为学测试，包括蔗糖偏好测试（SPT）、旷场测试（OF）和新物体识别测试（NOR）。ARS处理持续1小时，随后采集PFC、dHip和vHip组织，提取总RNA并进行定量实时PCR检测IEGs（Arc、cFos、Zif268）、ERGs（Nr4a1、Npas4、Dusp1、Sgk1、Gadd45β）及BDNF各亚型mRNA水平。数据经z评分标准化，并使用双因素方差分析及Tukey多重比较进行统计分析。
研究结果
出生后FLX给药不影响青少年雄性和雌性大鼠的行为
行为测试显示，无论是蔗糖偏好、中心活动时间、中心进入次数、活动距离还是新物体识别指数，FLX组与对照组均无显著差异，且行为综合评分一致。这与此前结果相符，即产后FLX诱导的病理样表型仅在成年期显现。
出生后FLX给药抑制青少年雌性大鼠ARS诱导的神经元激活
在PFC和dHip中，对照组雌性ARS后z激活评分显著升高，而FLX组无此变化。雄性则无论是否暴露FLX，ARS均显著增加z激活评分。基因层面，对照组雌性PFC中ARS显著上调Arc（+58%）、cFos（+93%）、Sgk1（+67%）和Gadd45β（+52%），而FLX组缺失该反应。dHip中仅Sgk1在两组均上调，其余基因反应减弱。vHip中，对照组雌性ARS显著上调cFos（+514%）、Zif268（+84%）、Nr4a1（+65%）和Sgk1（+80%），FLX组仅cFos与Arc显著上调。结果表明，产后FLX暴露削弱了应激诱导的IEGs与ERGs快速转录反应，尤其是雌性PFC和dHip。
出生后FLX给药削弱青少年雌性大鼠PFC中ARS诱导的BDNF上调
ARS显著提高了对照组雌性PFC的BDNF z评分及总BDNF（+148%）、BDNF IV亚型（+97%）和VI亚型（+76%）的表达，而FLX组缺失该反应。雄性则无论FLX暴露与否，ARS均显著提升BDNF z评分。这表明产后FLX损害应激诱导的神经可塑性分子反应，特别是在雌性PFC。
讨论与结论
研究证实，产后FLX暴露虽未在青少年期引发行为异常，却在分子层面显著改变应激反应转录程序，尤其在雌性PFC。ARS诱导的IEGs、ERGs和BDNF各亚型表达被削弱，提示早期5?HT能扰动可能导致长期神经可塑性下降及应激适应力受损，这种分子缺陷可能是成年雌性认知障碍的前兆。性别差异可能与发育过程中5?HT系统与性激素相互作用有关，PFC因其高可塑性而对早期扰动尤为敏感。研究局限在于缺乏蛋白水平验证、单一剂量设计及未监测母体行为，未来需结合转录组与蛋白质组分析、受体特异性机制及细胞类型解析。总体而言，早期5?HT能扰动可在行为症状出现前，通过印迹应激相关转录谱，为成年期精神障碍的发生埋下隐患。
