使用Lemborexant双重拮抗食欲素受体可增强小鼠小胶质细胞对β-淀粉样蛋白的清除作用

《Molecular Neurodegeneration》：Dual orexin receptor antagonism with lemborexant enhances microglial clearance of β-amyloid in mice

　　

摘要

背景

睡眠障碍会升高大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）水平，是阿尔茨海默病（AD）的一个可改变的风险因素。食欲素/下丘脑分泌素系统调节睡眠-觉醒行为，并已成为AD的治疗靶点；然而，FDA批准的双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）对淀粉样蛋白病理的影响仍不清楚。我们比较了FDA批准的DORA药物lemborexant与抗组胺类安眠药doxepin在PSAPP小鼠中对淀粉样蛋白病理和小胶质细胞反应的影响。

方法

PSAPP小鼠在斑块形成前6周或病理形成后4周开始，分别接受lemborexant（10或30 mg/kg/天）、doxepin（35 mg/kg/天）或安慰剂治疗，持续6周。睡眠情况通过压电监测和EEG/EMG多导睡眠图进行评估。淀粉样蛋白病理和小胶质细胞反应通过免疫组化、共聚焦显微镜和单细胞RNA测序进行量化。使用CSF1R抑制剂PLX3397诱导小胶质细胞耗竭。

结果

与doxepin相比，lemborexant在改善睡眠质量的同时，产生的镇静作用较轻。两种药物都减少了初始的弥漫性斑块沉积，但只有lemborexant能够阻止年轻小鼠中的纤维状斑块积累，并减缓老年小鼠的斑块生长。lemborexant增加了斑块周围小胶质细胞的CD68表达，并增强了体内的Aβ吞噬作用。单细胞转录组学分析显示，小胶质细胞向活化状态转变，表现为吞噬基因的上调，且没有引起广泛的炎症反应。小胶质细胞耗竭会消除lemborexant的抗淀粉样蛋白效果。

结论

lemborexant通过增强小胶质细胞的吞噬功能来减轻淀粉样蛋白病理，这表明DORAs是一种有前景的治疗药物，能够促进睡眠并有益地调节小胶质细胞功能。