《Neurotoxicity Research》：Impact of Chronic Mild Stress on Neurotrophic and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Factors in the Brain of Rats Submitted to Sepsis
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本研究旨在探讨慢性温和应激（CMS）对接受盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症模型处理的 rats 脑内神经营养因子的影响。在 CLP 操作后 30 天，对动物实施 CMS。最后一次应激源作用 24 小时后，对动物实施安乐死，采集血液，并解剖大脑获取前额叶皮层和海马体
本研究旨在探讨慢性温和应激（CMS）对接受盲肠结扎穿孔（CLP）脓毒症模型处理的 rats 脑内神经营养因子的影响。在 CLP 操作后 30 天，对动物实施 CMS。最后一次应激源作用 24 小时后，对动物实施安乐死，采集血液，并解剖大脑获取前额叶皮层和海马体。随后，评估这些脑结构中脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素-3（NT-3）、神经营养素-4（NT-4）、神经生长因子（NGF）以及胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）的水平。同时评估 rats 血清中促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质酮的水平。本研究的四个实验组为：（1）假手术 + 非应激；（2）脓毒症 + 非应激；（3）假手术 + CMS；（4）脓毒症 + CMS。CMS 增加了 ACTH 和皮质酮水平，而单独脓毒症未显著改变这些激素。关于神经营养因子，无论先前是否暴露于脓毒症，CMS 均降低了海马体和前额叶皮层中 BDNF、NT-3、NT-4 和 NGF 的水平。单独脓毒症也与这些神经营养素水平的降低有关，尽管效应大小因特定的神经营养素和脑区而异，其中 BDNF 和 NGF 的降低幅度较大。在这些神经营养素中未检测到脓毒症与 CMS 之间的交互作用，表明其为独立效应。研究人员的结果表明，脓毒症和 CMS 独立影响大多数神经营养素水平，尚无明确证据表明先前的脓毒症会增强后续 CMS 的效果。GDNF 是一个例外，指向潜在的脑区特异性机制，值得进一步研究。
该研究发表于《Neurotoxicity Research》，主要探讨了在脓毒症存活后的大鼠模型中，后续经历慢性温和应激（CMS）对脑内神经营养因子及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的影响。
研究背景方面，脓毒症（Sepsis）作为感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，是全球主要的死亡原因之一，幸存者常面临长期的身体、心理和认知障碍。脓毒症会引发全身性的免疫反应及神经炎症，影响中枢神经系统，导致血脑屏障通透性改变、氧化平衡失调及神经可塑性机制受损，这些变化与长期的包括抑郁症状在内的精神障碍共同发生。虽然脓毒症模型（如CLP）可诱发抑郁样行为并改变脑内神经营养因子（如BDNF、NGF、GDNF）水平，且慢性温和应激（CMS）是诱导抑郁样行为的常用动物模型，会改变神经营养因子水平、炎症参数和HPA轴活性，但此前关于CMS对具有脓毒症既往易感性的动物的影响尚不充分。阐明这种相互作用有助于揭示脓毒症后精神结局的关键机制，因此研究人员开展了此项研究。
研究人员开展了相关动物实验，得出以下结论：脓毒症在后期时间点未改变ACTH或皮质酮水平，但降低了前额叶皮层和海马体中BDNF、NT-3、NGF、GDNF及前额叶皮层中NT-4的水平，除海马体中BDNF和NGF外，效应量通常小于应激。随后的CMS则增加了 septic 动物和仅应激动物的ACTH和皮质酮水平，并与所有检测的神经营养素（海马体和前额叶皮层中的BDNF、NT-3、NT-4、NGF）的最大程度降低相关，并解释了观察到的大部分方差。除GDNF（显示显著的脓毒症×应激交互作用）外，未发现显著交互作用，表明脓毒症和CMS对神经营养素调节的作用基本独立。这种不同特征表明GDNF可能参与整合先前脓毒症与后来慢性应激的机制。该研究的意义在于指出GDNF/GFRα1/RET系统可作为理解脓毒症幸存者暴露于后续应激源时长期神经可塑性适应的潜在分子靶点，为临床相继发生脓毒症和慢性应激的情况下的治疗研究提供了候选目标，并指出潜在的脑区特异性机制需进一步研究。
关键技术方法：研究人员使用来源于南圣卡塔琳娜大学殖民地的30日龄雄性 Wistar rats 作为实验对象。首先通过盲肠结扎穿孔（CLP）手术建立脓毒症模型，假手术组仅进行手术但不结扎和穿孔盲肠，术后脓毒症组接受基本支持（生理盐水、抗生素），假手术组仅接受生理盐水；30天后，部分 rats 接受为期40天的慢性温和应激（CMS）协议（包括食物剥夺、水剥夺、束缚、冷束缚、频闪光、隔离等不可预测应激源），另一部分为非应激组。实验共设四个组：假手术+非应激、脓毒症+非应激、假手术+CMS、脓毒症+CMS，每组n=6。终点时采集血清检测ACTH和皮质酮（酶免疫测定试剂盒，Siemens IMMULITE系统），解剖获取前额叶皮层和海马体，检测脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素-3（NT-3）、神经营养素-4（NT-4）、神经生长因子（NGF）、胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）水平（夹心酶联免疫吸附测定，ELISA，商业试剂盒），所有生化指标均归一化至蛋白含量，数据采用双因素ANOVA及Bonferroni事后检验分析。
研究结果
ACTH和皮质酮水平：双因素ANOVA显示，CMS对ACTH水平有显著主效应（解释65.09%的总方差），脓毒症无显著主效应，也无显著交互作用；对皮质酮水平同样，CMS有显著主效应（解释77.37%的总方差），脓毒症无显著主效应及交互作用。表明ACTH和皮质酮水平仅受CMS影响，先前脓毒症未明显改变此条件下的HPA轴反应性。
BDNF水平：在海马体中，CMS和脓毒症均有显著主效应（分别解释37.21%和50.83%的总方差），无显著交互作用；在前额叶皮层中，CMS和脓毒症也均有显著主效应（分别解释33.41%和48.03%的总方差），无显著交互作用。表明CMS和脓毒症独立降低海马体和前额叶皮层中的BDNF水平。
NT-3和NT-4水平：NT-3在海马体中，CMS和脓毒症有显著主效应（分别解释58.97%和29.40%的总方差），无显著交互作用；在前额叶皮层中，CMS和脓毒症有显著主效应（分别解释49.00%和31.18%的总方差），无显著交互作用。NT-4在海马体中，CMS和脓毒症有显著主效应（分别解释72.62%和9.37%的总方差），无显著交互作用；在前额叶皮层中，CMS和脓毒症有显著主效应（分别解释73.20%和15.76%的总方差），无显著交互作用。表明CMS和脓毒症独立降低这两个脑区中的NT-3和NT-4水平。
NGF水平：在海马体中，CMS和脓毒症有显著主效应（分别解释35.20%和47.91%的总方差），无显著交互作用；在前额叶皮层中，CMS和脓毒症有显著主效应（分别解释54.81%和18.61%的总方差），无显著交互作用。表明CMS和脓毒症独立降低海马体和前额叶皮层中的NGF水平。
GDNF水平：在海马体中，脓毒症和CMS有显著交互作用（解释18.59%的总方差），配对比较显示脓毒症+CMS组GDNF水平显著低于脓毒症+非应激组；在前额叶皮层中，同样有显著交互作用（解释15.74%的总方差），事后比较显示脓毒症+CMS组GDNF水平仅显著低于非应激+假手术组，在CMS暴露的动物中无额外效应。表明GDNF是唯一显示脓毒症与CMS显著交互作用的神经营养素，其影响具有脑区特异性。
讨论部分总结：研究结果表明，在后期评估时，脓毒症未改变ACTH或皮质酮水平，与既往研究中CLP后这些激素水平逐渐恢复一致，说明疾病缓解后HPA轴失调似乎不持续。脓毒症与脑内多种神经营养素（BDNF、NT-3、NGF、GDNF、前额叶皮层NT-4）水平降低有关，这些持续的改变可能与脓毒症期间及临床缓解后的认知障碍病理生理学有关，关联于神经炎症过程。CMS则主要影响了大多数评估的神经营养素，尤其是NT-4和皮层NGF，ACTH和皮质酮水平仅受CMS影响，与CMS范式下皮质酮和ACTH水平升高的众多临床前研究一致，延长暴露于糖皮质激素和HPA轴反馈机制功能障碍可导致与CMS相关的神经生物学改变，包括小胶质细胞活性调节、CREB磷酸化降低及BDNF等神经营养素水平降低。仅GDNF在两个脑区均显示显著交互作用，提示该神经营养素可能在整合先前脓毒症损伤和后续慢性应激源的影响中发挥独特作用，GDNF属于不同的生长因子超家族，通过GFRα1共受体和RET酪氨酸激酶受体激活细胞内信号级联，这种通路特异性可能使GDNF成为涉及中枢神经系统多重挑战的背景下的潜在感应和调节因子，影响结果提示慢性应激对中枢GDNF水平的影响可能被先前的脓毒症史调节，这种交叉调节模式在其他神经营养通路中未观察到。研究存在局限性：仅使用雄性 rats，无法评估性别差异；仅关注神经营养因子蛋白水平，未探索基因表达和潜在分子机制；缺乏药学或行为干预来抵消脓毒症后CMS的有害影响；缺乏行为分析，限制将分子改变与抑郁样表型关联的能力。结论：ACTH和皮质酮水平仅受CMS影响，无明显先前脓毒症效应；大多数神经营养标志物（海马体和前额叶皮层中的BDNF、NT-3、NT-4、NGF）受脓毒症和CMS独立影响，除海马体中BDNF和NGF外，大多数变量应激相关效应量更大；GDNF是唯一显示脓毒症与CMS显著交互作用的神经营养素，提示可能涉及不同信号通路，是临床相继发生脓毒症和慢性应激条件下治疗研究的候选目标，这些结果指向涉及GDNF的潜在脑区特异性机制，值得进一步研究。
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