神经结节病的非侵入性生物标志物：补体激活作为诊断和预后的工具

《Journal of Neuroimmunology》：Non-invasive biomarkers for Neurosarcoidosis: Complement activation as a tool for diagnosis and prognosis

　　

Tarunya Arun|W. John Watkins|Kirsten Baillie|Sam Loveless|Lewis Watkins|Wioleta Zelek|Emma Tallantyre

摘要

引言

神经结节病（Neurosarcoidosis, NS）是一种罕见的神经系统炎症性疾病，具有较高的发病率。其诊断挑战在于临床表现缺乏特异性，且缺乏敏感和特异的生物标志物。虽然补体系统失调已被证实与系统性结节病有关，但其在神经结节病中的作用仍不明确。本研究探讨了血清和脑脊液（CSF）中补体及神经元损伤生物标志物在神经结节病诊断和预后评估中的价值。

方法

我们进行了一项病例对照研究，使用了神经结节病患者和非结节病对照组的配对血清和脑脊液样本。通过超灵敏检测方法，量化了补体激活产物（如iC3b、末端补体复合物[TCC]）、调节因子（如C1抑制剂[C1inh]和因子H[FH]）以及补体成分（C3、C5、C9、因子B[FB]）等指标，同时还检测了CXCL12和神经丝轻链（NfL）等标志物。采用多变量逻辑回归和接收者操作特征（ROC）曲线分析来评估这些生物标志物的诊断和预后性能。

结果

神经结节病患者（n=28）与对照组（n=30）之间的生物标志物谱存在显著差异。在血清中，神经结节病患者的C3水平较低（915.24 vs 1380.07 ng/ml；p<0.001），因子B和神经丝轻链的水平较高（205.21 vs 168.51 ng/ml；p=0.010；2.07 × 10^-5 vs 8.96 × 10^-6 pg/ml；p=0.023），这表明存在补体系统失调和神经元损伤。在脑脊液中，补体成分C3（12.98 vs 4.45 μg/ml）、因子B（0.55 vs 0.18 μg/ml）和C5（0.63 vs 0.13 μg/ml）均显著升高（所有p<0.001）。

C3作为生物标志物表现出较强的诊断性能（AUC=0.937），而包含C3和因子B的多生物标志物组合（AUC=0.996）以及C3、因子B和C9的组合（AUC=1.0）则实现了近乎完美的区分能力。这些结果在调整年龄和性别因素后仍然成立。

在区分复发型（n=18）和稳定型（n=8）神经结节病时，单个血清生物标志物的诊断性能中等（AUC 0.65–0.67），但因子B、C5、Ba和NfL的组合显著提高了分类准确性（AUC=0.944）。在脑脊液中，包含TCC、FH、C5和iC3b、C3、C5的多生物标志物组合具有出色的区分能力（AUC=1.0）。

结论

我们的研究结果表明，补体系统失调是神经结节病中神经炎症的主要驱动因素。多生物标志物组合，尤其是涉及补体成分的组合，能够提高诊断和预后的准确性。这些结果为基于生物标志物的、微创的神经结节病诊断和监测方法的发展提供了支持。