靶向MEF2A可以抑制小胶质细胞的过度激活和突触吞噬作用，从而减轻癫痫的发病机制

《Cell Death & Disease》：Targeting MEF2A suppresses microglial hyperactivation and synaptic phagocytosis to attenuate epilepsy pathogenesis

　　

摘要

小胶质细胞在癫痫中的作用机制，尤其是通过神经免疫途径的作用，目前尚不明确。神经元如何激活小胶质细胞，以及小胶质细胞如何影响神经元活动从而引发与癫痫相关的炎症，这些过程仍不清楚。在本研究中，我们揭示了一个关键信号通路：癫痫样神经元活动诱导的病理性三磷酸腺苷（ATP）释放与小胶质细胞中MEF2A依赖性的过度激活之间存在关联，这种过度激活会加剧癫痫的病理进程。在癫痫模型中，癫痫发作会导致ATP过量释放，激活小胶质细胞上的P2X7受体，进而引发CAMKII的磷酸化。这一过程促使HDAC5发生转位，使MEF2A暴露出来并被乙酰化，从而增强转录活性。乙酰化的MEF2A会增加CD74和NEK7的表达，促进NLRP3炎性小体的激活以及小胶质细胞的过度活化，进而通过增加抑制性突触的清除来加重神经元的过度兴奋状态。使用帕瑞考昔（parecoxib）或腺相关病毒（AAV）敲低MEF2A的表达水平，可以减轻癫痫发作的严重程度和认知功能障碍，并通过减少小胶质细胞的过度吞噬作用维持突触抑制功能。这表明ATP-P2X7-Ca²⁺-MEF2A信号通路在神经元损伤与病理性小胶质细胞激活之间起着关键作用，提示MEF2A可能是治疗癫痫病理过程中恢复小胶质细胞与神经元稳态的潜在靶点。

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