《HUMAN MUTATION》：TRMT10A-Related Neurodevelopmental Disorder Without Metabolic Findings
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TRMT10A是一种tRNA甲基转移酶基因，与一种罕见的常染色体隐性疾病相关，其特征包括微小头畸形、智力障碍、癫痫、身材矮小及葡萄糖代谢异常。尽管已报道的患者数量不断增加，但该病的表型变异程度及基因型-表型相关性仍未完全明确。研究人员报告了一名15岁男性患者，
TRMT10A是一种tRNA甲基转移酶基因，与一种罕见的常染色体隐性疾病相关，其特征包括微小头畸形、智力障碍、癫痫、身材矮小及葡萄糖代谢异常。尽管已报道的患者数量不断增加，但该病的表型变异程度及基因型-表型相关性仍未完全明确。研究人员报告了一名15岁男性患者，表现为微小头畸形、智力障碍、癫痫及身材矮小，在评估时未见糖尿病或其他代谢异常证据。其神经发育迟缓自儿童早期即已显现，脑电图显示全面性癫痫样放电需接受药物治疗，而脑部磁共振成像结果正常。外显子组测序在该患者中鉴定出TRMT10A基因的纯合无义致病性变异（依据PVS1、PM2及PM3证据支持）（c.127C>T；p.Arg43Ter），该变异经桑格测序验证，且符合常染色体隐性遗传的分离规律。本病例是已报道的极少数尚未记录糖尿病发生的TRMT10A相关综合征病例之一。这一发现凸显了在糖尿病发病前明确诊断的临床重要性，有助于开展前瞻性监测并及时干预潜在的代谢并发症。研究结果强调，对于伴有微小头畸形、智力障碍、癫痫及生长异常的患者，应将TRMT10A纳入鉴别诊断范围，同时需进行纵向随访，以监测内分泌及代谢表现的可能迟发出现。
本次解读围绕发表于《HUMAN MUTATION》的一项TRMT10A相关神经发育障碍研究展开。TRMT10A（tRNA methyltransferase 10 homolog A）基因定位于染色体4q23，编码特异性催化胞质tRNA第9位鸟苷N1-甲基化修饰（m1G9）的甲基转移酶，该修饰对维持tRNA稳定性及正常翻译功能至关重要。既往研究显示，TRMT10A双等位基因致病变异可导致常染色体隐性神经发育综合征，核心表型包括微小头畸形、智力障碍、癫痫、身材矮小及糖代谢异常，但表型异质性显著，基因型-表型关联尚未完全阐明，且部分患者可长期无代谢受累表现，这一特征增加了临床诊断难度，也凸显了明确疾病自然病程的重要性。本研究旨在通过报道一例无代谢异常的TRMT10A纯合截短变异患儿的临床及分子特征，进一步拓展疾病表型谱，为临床精准识别与长期管理提供依据。
研究人员采用单病例家系研究方法，对一名因学习困难、成绩下降及凝视发作就诊的15岁男性患儿开展系统性评估。研究首先完成详细临床表型采集与体格检查，随后依次进行常规细胞遗传学核型分析、染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis, CMA）排除拷贝数变异，最终通过全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）锁定候选致病变异，并经桑格测序在家系层面验证变异分离模式，结合美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG）指南完成变异致病性分类。
研究结果部分，病例报告显示患儿为近亲婚配家系首发活产男婴，神经发育里程碑全面延迟，体格检查可见微小头畸形（头围-3.7标准差）、身材矮小（-2.3标准差）、斜视及水牛背，伴特殊面容与指端形态异常；实验室检测未见糖尿病相关指标异常，甲状腺功能、生化指标均正常，脑电图示全面性棘波放电，脑部磁共振成像未见结构异常，智力评估提示轻度智力障碍（IQ 63）。遗传检测结果明确患儿携带TRMT10A基因第2号外显子纯合无义变异c.127C>T（p.Arg43Ter），父母均为杂合携带者，该变异位于催化结构域上游，可导致蛋白质提前截短，依据ACMG指南判定为致病性变异（PVS1, PM2, PM3），此前尚无该变异的详细临床表型报道。
讨论部分指出，该变异位于TRM10型甲基转移酶催化结构域（氨基酸89–279）上游，不同于多数已报道的催化区错义变异，进一步扩展了TRMT10A的致病变异谱。对比已发表的23例患者数据，微小头畸形与智力障碍为100%外显的核心表型，癫痫见于约三分之二患者，脑影像学表现异质性显著，近半数患者无结构异常；身材矮小发生率约80%，而糖尿病多在9–22岁间发病，部分患者可长期无代谢受累，提示内分泌表型可能呈迟发性。本研究患儿15岁仍无糖代谢异常，与既往部分青少年患者表现一致，证实代谢受累并非诊断的必要条件，强调了纵向随访的重要性。研究同时指出，TRMT10A在脑与胰岛的高表达与其神经及代谢表型相符，但变异类型、位置与表型严重程度的具体关联仍需更大样本验证。
结论部分明确，本研究报道的p.Arg43Ter为新型TRMT10A截短致病变异，所致疾病可长期无代谢异常，核心特征为微小头畸形、智力障碍、癫痫与身材矮小。研究结果支持TRMT10A相关疾病的核心致病机制为双等位基因功能缺失，无论变异是否位于催化结构域；临床实践中，对于符合核心神经发育表型的患者应尽早考虑该病，即使无早期代谢异常也需长期随访血糖、糖化血红蛋白、生长发育及青春期发育指标，以实现代谢并发症的早期识别与干预。
