《Food Science & Nutrition》：Combined Lutein and Exercise Intervention Alleviates Brain Alteration Induced by a High-Fat Diet in Obese Rats
编辑推荐：
肥胖是全球主要的健康问题之一，可导致肝脏、心脏和脑等多个器官发生病变。膳食干预和规律运动等多种策略是应对肥胖及其对脑产生肥胖源性后果的潜在手段。类胡萝卜素等天然产物对人类健康具有多种积极影响，并有助于减轻肥胖。本研究旨在评估叶黄素（Lu）补充与体育锻炼（PE）
肥胖是全球主要的健康问题之一，可导致肝脏、心脏和脑等多个器官发生病变。膳食干预和规律运动等多种策略是应对肥胖及其对脑产生肥胖源性后果的潜在手段。类胡萝卜素等天然产物对人类健康具有多种积极影响，并有助于减轻肥胖。本研究旨在评估叶黄素（Lu）补充与体育锻炼（PE）对肥胖相关代谢及海马（hippocampus）改变的联合效应。研究人员将Wistar大鼠分为标准饮食阴性对照组和高脂饮食（HFD）组，高脂饮食喂养12周。随后，将肥胖大鼠随机分为四组进行为期5周的处理：（i）高脂饮食组（HFD）、（ii）高脂饮食联合叶黄素组（HFD+Lu）、（iii）高脂饮食联合体育锻炼组（HFD+PE）、（iv）高脂饮食联合叶黄素及体育锻炼组（HFD+Lu+PE）。第17周末，所有组别进行Y迷宫行为学测试，并采集血液样本、内脏组织及脑组织进行生化与组织学检测。研究结果显示，与HFD组相比，Lu与PE联合可显著降低血糖、血脂参数、瘦素（leptin）及丙二醛（MDA）水平（均p<0.0001）。此外，HFD+Lu+PE组与HFD组相比，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、过氧化氢酶（CAT）及超氧化物歧化酶（SOD）水平显著升高，同时白细胞介素-6（IL-6）水平显著降低（均p<0.0001）。Lu、PE及Lu+PE处理均可显著增强Y迷宫短期空间记忆表现（p<0.001），并减轻海马组织病理学改变。本研究表明，叶黄素与体育锻炼联合是改善脑健康、预防高脂饮食喂养大鼠肥胖及其并发症的替代方法，且Lu与PE联合对大鼠脑的益处优于单独使用Lu或PE。
肥胖作为全球性健康危机，自1997年世界卫生组织将其定义为流行病以来，其危害已远超代谢范畴，对中枢神经系统（CNS）结构与功能的负面影响日益受到关注。研究显示，肥胖可加重痴呆风险并加速认知衰退，其机制涉及高血糖、血脂异常、血管功能障碍以及高脂饮食（HFD）诱导的神经炎症与氧化应激。尽管现有抗肥胖药物和手术治疗存在副作用，但饮食调节与规律运动的结合仍是最安全经济的管理方式。与此同时，天然生物活性化合物尤其是类胡萝卜素的抗肥胖潜力逐渐显现。其中，叶黄素（Lu）作为黄质类胡萝卜素，具有抗氧化、抗炎、抗脂肪生成及神经保护等多重特性，且能透过血脑屏障富集于神经组织。另一方面，体育锻炼（PE）可通过增强胰岛素敏感性、促进能量消耗、改善内皮功能及调节神经营养因子等途径发挥代谢调节与神经保护作用。鉴于目前缺乏叶黄素与运动对肥胖动物脑影响的研究，研究人员推测二者联合可能通过互补机制协同改善肥胖相关的脑功能障碍，故开展本研究以系统评估其联合效应。
该研究采用的技术路线主要包括：选用50只7周龄雄性Wistar大鼠，来自沙特阿拉伯阿卜杜勒·阿齐兹国王大学King Fahd医学研究中心（KFMRC）动物房；通过12周高脂饮食诱导肥胖模型，随后进行5周干预处理，实验总时长17周；行为学评估采用Y迷宫测试评价短期空间工作记忆；血清生化指标通过自动化分析仪检测，脑组织抗氧化指标采用分光光度法检测，炎症因子采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测；海马组织进行苏木精-伊红（H&E）染色组织学观察；数据统计采用单因素方差分析（ANOVA）结合Tukey多重比较检验。
**叶黄素与运动干预对高脂饮食诱导肥胖的改善作用**
研究结果显示，17周实验期间高脂饮食组体重增长显著高于对照组。干预处理后，HFD+Lu+PE组、HFD+Lu组及HFD+PE组的终末体重均显著低于HFD组，其中联合干预组体重最低。虽然各处理组与HFD组相比体重增加百分比无统计学差异，但呈现降低趋势。食物消耗量在各组间无显著差异，但HFD+Lu、HFD+PE及HFD+Lu+PE组略有减少。内脏脂肪组织（VAT）重量和血清瘦素水平是反映肥胖及其并发症的重要指标。HFD组VAT重量和瘦素水平显著高于对照组，而所有干预组的VAT重量均显著降低，联合干预组的降低幅度最为明显。瘦素水平在HFD+Lu、HFD+PE及HFD+Lu+PE组均显著低于HFD组。这些结果表明叶黄素和/或运动能够减缓肥胖进展，且联合干预效果更佳。
**叶黄素与运动改善高脂饮食大鼠的脂质代谢和血糖水平**
高脂饮食可引起血脂异常和高血糖。研究人员检测了血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、HDL-C及血糖水平。结果显示，HFD组的TG、TC、LDL-C、VLDL-C和血糖水平显著高于对照组，而HDL-C水平显著降低。与HFD组相比，经Lu和/或PE处理的各组TG、TC、LDL-C和VLDL-C水平显著下降，HDL-C水平显著升高，血糖水平也显著降低。联合干预对脂质谱和血糖的改善效果显著优于单独干预。
**叶黄素与运动减轻高脂饮食诱导肥胖大鼠脑组织的氧化应激和炎症反应**
高脂饮食诱导的肥胖可通过增加脂质过氧化和降低抗氧化活性导致氧化应激。研究人员检测了脑组织中的丙二醛（MDA）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）及白细胞介素-6（IL-6）水平。结果显示，HFD组MDA水平显著高于对照组，而各干预组MDA水平显著降低。HFD组CAT活性与对照组相比无显著变化，但HFD+Lu组和HFD+Lu+PE组的CAT水平显著高于HFD组。HFD组SOD水平显著低于对照组，而HFD+Lu、HFD+PE和HFD+Lu+PE组的SOD水平均显著升高。联合干预在降低氧化应激和增强抗氧化活性方面的效果优于单独干预。炎症方面，HFD组IL-6水平显著高于对照组，而HFD+Lu组和HFD+Lu+PE组的IL-6水平显著降低。
**叶黄素和运动对行为学测试及海马形态的影响**
肥胖可导致脑形态和功能改变，进而损害认知、学习和记忆能力。Y迷宫测试结果显示，HFD组的自发交替百分比显著低于对照组，表明短期空间记忆受损。经Lu和/或PE处理后，三组的自发交替百分比均显著高于HFD组，其中联合干预组表现最佳。海马组织学检查显示，对照组海马结构正常，包括海马角（Cornu Ammonis, CA）和齿状回（dentate gyrus, DG）。HFD组海马多个区域出现明显病理改变：CA1和CA3区的锥体细胞层（PCL）排列紊乱，大量锥体细胞（PC）出现退行性改变，表现为细胞皱缩、胞质深染、核固缩；分子层（ML）和多形层（PmL）神经胶质细胞增多、毛细血管扩张、神经毡出现空泡；DG区颗粒细胞层（GCL）排列紊乱，颗粒细胞（GC）出现退变和皱缩，胞质空泡化，核固缩。干预组显示不同程度的组织学改善：HFD+Lu和HFD+PE组锥体层厚度相对正常，但部分细胞仍皱缩；HFD+Lu+PE组改善最为显著，CA1和CA3区锥体层厚度和排列接近正常，大部分锥体细胞形态保存，可见泡状核，DG结构也明显改善。
讨论部分，研究人员综合分析认为，联合干预改善代谢和生化指标的机制涉及多个相互关联的途径。抗氧化方面，SOD和CAT活性升高伴随MDA降低，表明抗氧化状态改善，这可能与核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）信号通路激活有关，该通路调控抗氧化防御基因的表达。抗炎方面，IL-6水平降低提示炎症信号传导受到抑制。叶黄素可通过抑制核因子κB（NF-κB）及其下游促炎基因如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-6、环氧化酶-2（COX-2）、白细胞介素-1β（IL-1β）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达发挥抗炎作用；规律运动也可降低肥胖人群的循环炎症标志物。氧化应激和炎症的降低可能改善外周组织的胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，从而解释血糖降低的现象。此外，瘦素水平的改善可能反映瘦素敏感性的增强，这在饮食诱导的肥胖中通常受到损害。叶黄素的抗氧化和抗炎特性还可能通过抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）活性、减少活性氧（ROS）产生，进而降低脂质过氧化、改善脂质代谢，同时通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）基因表达促进脂肪酸β-氧化。行为学改善和海马结构保护表明对脑功能的保护作用，运动可通过脑源性神经营养因子（BDNF）等神经营养信号通路增强神经可塑性和脑健康，而叶黄素作为强效抗氧化剂可进一步通过减少氧化应激和神经炎症负荷支持海马完整性。尽管叶黄素和运动各自独立改善了检测参数，联合干预显示出略优的改善效果，提示其为互补而非严格的协同效应。
研究结论表明，联合叶黄素补充与体育锻炼可为高脂饮食诱导的代谢及脑改变提供优于单独干预的保护作用，该作用通过改善脑健康、减轻肥胖、优化血脂谱和血糖、以及缓解氧化应激和炎症反应实现。因此，整合营养与物理策略可能是减少肥胖相关脑功能障碍的有效途径。
