TRPC1/5异源二聚体的冷冻电镜结构为开发副作用更小的抗抑郁药和抗焦虑药物提供了依据

《Nature Communications》：Cryo-EM Structure of the TRPC1/5 Heteromer Enables Design of Antidepressant and Anxiolytic Drug with Reduced Side Effects

　　

摘要

TRPC1/5异源四聚体表现出与TRPC5同源四聚体不同的电生理特性和配体结合能力，从而实现组织特异性的细胞调控。本文揭示了TRPC1/5异源四聚体在2.8 ?分辨率下的冷冻电镜（cryo-EM）结构，发现三个TRPC5亚基围绕一个TRPC1亚基不对称地组装。TRPC1亚基提供了独特的孔道结构以及特化的亚基间相互作用界面，这些结构共同塑造了一条不对称的离子传导路径，进而影响离子通道的开启和离子选择性。该异源四聚体在TRPC1与TRPC5的交界处具有一个配体结合口袋，而这种口袋在TRPC5同源四聚体中并不存在。基于这一发现，我们设计了一种高亲和力的拮抗剂JD03-02，该拮抗剂能够优先结合这一口袋，其对TRPC1/5的亲和力比对TRPC5同源四聚体高出10,000倍以上。在小鼠模型中，JD03-02表现出显著的抗焦虑和抗抑郁作用，并且具有较低的脱靶效应。这些研究结果阐明了TRPC1/5的功能结构基础，为针对神经精神疾病中的异源离子通道进行精准药物设计提供了指导。