低磷血症作为嵌合抗原受体T细胞受者免疫效应细胞相关神经毒性综合征的标志物

《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》：Hypophosphatemia as a Marker for Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome in Chimeric Antigen Receptor T Cell Recipients

　　

背景：低磷血症是接受嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗患者常见的电解质紊乱，其与免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的关系尚未完全明确。本研究旨在探讨低磷血症的发生率、发生时间及临床相关性，及其与ICANS的关联。 方法：研究人员对某学术医疗中心接受CAR-T治疗的患者进行回顾性病历分析。低磷血症定义为CAR-T输注后血清磷（Pi）<2.5 mg/dL，收集ICANS发病时间与Pi最低值的发生时间。采用卡方检验或Fisher精确检验评估关联性，通过有序Logistic回归、线性回归、Cox回归及时间依赖性Cox模型分析ICANS与Pi变化趋势的关系。 结果：共纳入186例CAR-T受者，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）75例、多发性骨髓瘤（MM）103例、急性淋巴细胞白血病8例。低磷血症总体发生率为71.5%（95% CI：64.4%–77.8%），接受idecabtagene-vicleucel（Abecma）的患者发生率为82.6%，接受axicabtagene-ciloleucel（Yescarta）的患者为75.4%（P=0.002）。低磷血症患者平均Pi最低值为1.78 mg/dL（95% CI：1.70–1.84），中位发生时间为输注后5.94天（95% CI：5.12–6.7；SD 4.78）。低磷血症与ICANS风险升高相关（风险比2.87，95% CI 1.63–5.10，P=0.001），且通常早于ICANS中位2天（95% CI：0.83–3.2，P<0.001，Wilcoxon检验）。在NHL患者中，Pi最低值越低，ICANS分级越高（β=-1.76，P<0.001）。 结论：低磷血症在CAR-T治疗后常见，多发生于输注后第一周内。其与ICANS的时间关联提示潜在生物学联系。低磷血症可能作为ICANS的早期预测指标，值得进一步研究磷酸盐纠正作为预防策略的价值，并验证其作为预测标志物的潜力。

该研究发表于《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》，针对嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗相关免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）缺乏早期客观预测标志物的问题展开。CAR-T疗法已在多种血液恶性肿瘤中获批，但其相关毒性尤其是ICANS发生率高达20%–70%，可导致显著 morbidity 甚至 mortality，目前诊断依赖美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）的临床标准，缺乏特异性生物标志物，且发病机制中炎症因子驱动的血脑屏障破坏过程尚待细化，因此寻找可临床推广的早期预测指标具有重要价值。

研究人员开展了一项单中心回顾性队列研究，纳入2020至2024年间186例接受CAR-T治疗的成年患者，排除关键结局数据缺失者。通过电子病历收集基线人口学、疾病特征、CAR-T产品类型、并发症及实验室指标，按ASTCT标准分级CRS与ICANS，将低磷血症定义为血清磷<2.5 mg/dL并记录最低值及时间。统计分析采用时间依赖性Cox比例风险模型估算低磷血症与ICANS的风险比，多变量模型校正年龄、CRS、癌症类型、慢性肾脏病（CKD）及高血压，辅以有序Logistic回归分析磷水平与ICANS分级的关联，分类变量用卡方或Fisher精确检验比较，连续变量用独立t检验，未对缺失数据进行填补。

研究结果如下：

患者特征与低磷血症发生率：队列中NHL占40%、MM占55%、急性淋巴细胞白血病占4%。低磷血症总体发生率71.5%（95% CI 64.4%–77.9%），中位起病时间为输注后3天，中位最低值时间为5.9天，中位最低浓度为1.78 mg/dL。发生率在不同性别、基础CKD、高血压或肿瘤类型间无显著差异，但在非洲裔美国人中更高（92% vs 白人68%，OR 5.49，P=0.016），且随CAR-T产品不同而变化，idecabtagene-vicleucel（Abecma）达83%，axicabtagene-ciloleucel（Yescarta）为75%，差异具有统计学意义（P=0.002）。

低磷血症与细胞因子释放综合征（CRS）的关联：校正年龄、CAR-T产品等因素后，输注后5天内发生的早期低磷血症与CRS发生风险升高相关（OR 2.59，95% CI 1.05–7.14），且低磷血症频率随CRS严重程度增加而上升，3级CRS患者中达85.7%。

低磷血症与ICANS的关联：仅将ICANS发病前出现的低磷血症视为暴露，此类患者中ICANS发生率为47.9%。低磷血症患者发生ICANS的比值比为3.4（95% CI 1.59–7.39，P=0.0013）。在同时经历两种事件的患者中，低磷血症中位早于ICANS 2天（P<0.001）。时间依赖性Cox模型显示，校正混杂因素后低磷血症与ICANS风险升高相关（HR 2.87，95% CI 1.63–5.10，P<0.001），生存曲线显示低磷血症患者无ICANS生存期更短。分层分析显示该关联在NHL患者中显著（OR 12.5，P<0.001），在MM患者中未达统计学意义。NHL患者中，每降低1 mg/dL的磷最低值，ICANS更严重的概率升高79%（β=-1.56，P=0.015）。

讨论部分指出，低磷血症与ICANS的时间关系支持其作为预测指标的潜力，机制可能涉及CAR-T细胞增殖的高代谢消耗、炎症因子相关的肾小管损伤致尿磷丢失及全身分布改变。既往研究已提示磷酸盐补充可能与ICANS发生率下降相关，但本研究未证实因果关系。局限性包括单中心回顾性设计导致的选择偏倚、样本量限制及部分混杂因素未完全校正。结论强调，低磷血症是CAR-T治疗后常见并发症，其发生常早于ICANS，可作为神经毒性的早期生物标志物，未来需前瞻性多中心研究验证其预测价值，并探索磷酸盐干预能否减轻ICANS严重程度，以优化临床管理策略。