一种pH响应型银纳米粒子平台通过三辛酸C（triacsin C）介导的脂质代谢重编程，克服了神经纤维瘤中对MEK抑制剂的耐药性

《Apoptosis》：A pH-responsive silver nanoparticle platform overcomes MEK inhibitor resistance in neurofibroma via triacsin C-mediated lipid metabolic reprogramming

　　

摘要

为克服神经纤维瘤中对MEK抑制剂（如塞卢替尼）的耐药性，我们开发了一种基于pH响应性银纳米粒子平台（AgNP-PEG-TC）的代谢靶向纳米疗法，用于输送Triacsin C（TC）——一种长链酰基辅酶A合成酶抑制剂，以干扰肿瘤相关的脂质代谢。AgNP-PEG-TC经过合成，并对其物理化学性质、药物装载效率及pH响应性释放行为进行了表征。通过在人类神经纤维瘤细胞（包括对塞卢替尼耐药的细胞）和正常施万细胞中检测增殖、凋亡、迁移和侵袭能力，评估了其抗肿瘤效果。在神经纤维瘤异种移植模型中评估了其体内治疗疗效和生物安全性。通过批量RNA测序、脂质组学和蛋白质分析研究了其作用机制。AgNP-PEG-TC表现出稳定的胶体性质和成功的pH敏感释放特性。它选择性地抑制了神经纤维瘤细胞的生长、迁移和侵袭，同时促进细胞凋亡，对正常细胞的影响极小。在异种移植模型中，AgNP-PEG-TC显著抑制了肿瘤生长，并显示出良好的生物相容性。多组学分析表明，其抗肿瘤活性与ACSL4下调、富含花生四烯酸的磷脂重塑、脂质过氧化增强以及脂滴积累增加有关，这些变化提示肿瘤细胞对铁死亡（ferroptosis）的敏感性增强。值得注意的是，AgNP-PEG-TC与MEK抑制剂具有协同作用，能够恢复耐药神经纤维瘤细胞的抗肿瘤反应。这些发现证明了代谢与纳米技术的协同效应：AgNP-PEG-TC介导的ACSL4抑制和脂质代谢重编程使对MEK抑制剂耐药的神经纤维瘤重新对治疗产生响应。该平台既可作为靶向药物载体，也可调节肿瘤脂质稳态，为联合治疗策略提供了有力支持。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由人工智能生成的。

为克服神经纤维瘤中对MEK抑制剂（如塞卢替尼）的耐药性，我们开发了一种基于pH响应性银纳米粒子平台（AgNP-PEG-TC）的代谢靶向纳米疗法，用于输送Triacsin C（TC）——一种长链酰基辅酶A合成酶抑制剂，以干扰肿瘤相关的脂质代谢。AgNP-PEG-TC经过合成，并对其物理化学性质、药物装载效率及pH响应性释放行为进行了表征。通过在人类神经纤维瘤细胞（包括对塞卢替尼耐药的细胞）和正常施万细胞中检测增殖、凋亡、迁移和侵袭能力，评估了其抗肿瘤效果。在神经纤维瘤异种移植模型中评估了其体内治疗疗效和生物安全性。通过批量RNA测序、脂质组学和蛋白质分析研究了其作用机制。AgNP-PEG-TC表现出稳定的胶体性质和成功的pH敏感释放特性。它选择性地抑制了神经纤维瘤细胞的生长、迁移和侵袭，同时促进细胞凋亡，对正常细胞的影响极小。在异种移植模型中，AgNP-PEG-TC显著抑制了肿瘤生长，并显示出良好的生物相容性。多组学分析表明，其抗肿瘤活性与ACSL4下调、富含花生四烯酸的磷脂重塑、脂质过氧化增强以及脂滴积累增加有关，这些变化提示肿瘤细胞对铁死亡（ferroptosis）的敏感性增强。值得注意的是，AgNP-PEG-TC与MEK抑制剂具有协同作用，能够恢复耐药神经纤维瘤细胞的抗肿瘤反应。这些发现证明了代谢与纳米技术的协同效应：AgNP-PEG-TC介导的ACSL4抑制和脂质代谢重编程使对MEK抑制剂耐药的神经纤维瘤重新对治疗产生响应。该平台既可作为靶向药物载体，也可调节肿瘤脂质稳态，为联合治疗策略提供了有力支持。

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