葡萄糖供应的增加使胰腺癌对针对巨噬细胞的免疫疗法更加敏感 开放获取

《Cancer Research Communications》：Increased glucose availability sensitizes pancreatic cancer to macrophage-targeting immunotherapies Open Access

　　

摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）的特点是具有免疫抑制性的肿瘤微环境（TME），这限制了免疫疗法的效果。许多肿瘤抑制性免疫细胞，包括炎症性巨噬细胞亚群，依赖糖酵解来维持其效应功能；然而，胰腺的TME中的葡萄糖供应相对有限。在这里，我们研究了增加外周葡萄糖的可用性（从而增加肿瘤内的葡萄糖水平）是否能够增强PDAC中的免疫疗法效果。体外实验表明，葡萄糖限制会诱导炎症性（M1型）巨噬细胞向氧化型、M2型巨噬细胞转变，同时减少炎症效应标志物。在免疫功能正常的小鼠中，给予30%葡萄糖的饮用水可以增加外周和肿瘤内的葡萄糖水平，并适度改变肿瘤的转录谱，使其向更炎症性的状态转变，而不改变整体免疫细胞的数量。当针对巨噬细胞的免疫疗法（使用PLX3397抑制CSF1R或使用PF-4136309抑制CCR2）与全身性高血糖结合使用时，肿瘤中的iNOS? M1型巨噬细胞显著增加，arginase? M2型巨噬细胞减少，CD8? T细胞浸润增强，肿瘤相关成纤维细胞的数量减少。这些免疫疗法仅在与高血糖结合使用时，才能提高携带原位胰腺肿瘤的免疫功能正常小鼠的整体生存率。对患者样本的分析证实，在葡萄糖水平升高的情况下存在有利的抗肿瘤免疫浸润。综上所述，这些发现表明葡萄糖的可用性是调节PDAC中巨噬细胞极化和免疫疗法效果的关键因素。