神经元和激素介导的肠道-大脑反应在必需氨基酸缺乏情况下的复杂相互作用

《SCIENCE》：Complex interplay of neuronal and hormonal gut-brain responses to essential amino acid deficit

　　

编辑摘要

膳食中蛋白质不足会导致对必需氨基酸（EAA）或富含蛋白质的食物的特异性食欲。在果蝇（Drosophila）中，肽类物质CNMamide（CNMa）是引发EAA饥饿感的必要因素。Kim等人研究了CNMa的作用机制，并发现了两条调节EAA偏好的互补途径（详见Simpson和Raubenheimer的综述）。第一条途径是由肠道中携带CNMa受体的神经元触发的快速信号通路，该通路会向大脑发送信号，抑制感知糖分的神经元的活动。第二条途径则是CNMa通过血淋巴循环后最终到达大脑的缓慢信号通路。这些研究结果揭示了果蝇生存所必需的进食机制。——Mattia Maroso

结构化摘要

引言

动物通过根据内部营养需求调整进食行为来维持营养平衡。蛋白质的摄入尤为重要，因为必需氨基酸（EAAs）无法自身合成，必须从饮食中获取。当膳食中的蛋白质变得不足时，动物会产生一种优先选择富含蛋白质或含有EAA的食物的补偿性食欲。尽管这种适应性行为在多种物种中都有观察到，但动物如何响应EAA缺乏以及如何将这些信息传递给大脑的机制仍不清楚。

研究背景

本研究基于我们之前的发现：从肠道上皮细胞释放的肽类物质CNMamide（CNMa）能够将蛋白质饥饿信号传递给大脑，并引发对EAA的特异性食欲。我们重点关注其受体CNMaR，这是一种G蛋白偶联受体，存在于肠道和大脑神经元等多种细胞类型中。我们假设，在蛋白质缺乏的情况下，被CNMa激活的CNMaR⁺神经元会驱动EAA特异性食欲。这一假设引发了几个重要问题：(i) CNMaR⁺神经元是否是引发EAA食欲所必需的？如果是，哪些CNMaR⁺神经元群体参与了这一过程？(ii) CNMa是通过何种途径将信息从肠道传递到大脑的？(iii) 这种由蛋白质缺乏引起的EAA食欲在哺乳动物中是否存在？我们利用果蝇和小鼠的遗传学、生理学和行为学方法来验证这一假设并解答这些问题。

结果

在果蝇中，蛋白质缺乏会显著增加对营养性EAA的偏好。通过无偏见的GAL4筛选和CaLexA（钙依赖性LexA核导入）标记技术，我们发现大脑中的CNMaR⁺椭球体（EB）R3m神经元是引发EAA食欲的关键介质。沉默这些神经元会消除EAA偏好，而激活它们则足以诱导EAA的摄入。在蛋白质缺乏的情况下，这些CNMaR⁺神经元变得更加活跃，并通过G蛋白偶联的CNMaR信号通路响应CNMa。同样，肠道中的CNMaR⁺神经元也对CNMa作出反应，且它们对于这种行为既是必要的也是充分的。值得注意的是，这些肠道神经元通过一种特定于细胞类型的肠道-大脑神经通路直接将蛋白质饥饿信号传递给EB R3m神经元。在这一快速的肠道-大脑神经信号传递之后，还会通过一条较慢的激素通路发挥作用：循环中的CNMa作为激素刺激CNMaR⁺ EB R3m神经元，从而强化和维持由肠道产生的蛋白质饥饿信号及EAA特异性食欲。此外，CNMa信号通过Gi蛋白偶联的CNMaR信号通路抑制利尿激素44（DH44）⁺感知神经元，从而偏向于摄入EAA。与果蝇中的发现类似，蛋白质缺乏也会在小鼠中引发对EAA的强烈偏好。值得注意的是，这种反应在缺乏成纤维细胞生长因子21（FGF21）信号的情况下仍然存在，这表明EAA特异性食欲的调节独立于这一已知的内分泌通路。

结论

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蛋白质缺乏会触发肠道细胞释放肽类物质CNMa，激活CNMaR⁺肠道神经元，从而在果蝇中启动肠道-大脑之间的信号传递。

CNMaR⁺肠道神经元进一步增强肠道中CNMa的表达，从而形成一个正反馈循环，维持EB R3神经元的活性并促进CNMa的持续产生。肠道产生的CNMa还直接激活EB R3神经元，同时抑制DH44神经元，从而抑制碳水化合物的摄入。Ach：乙酰胆碱；ChAT：胆碱乙酰转移酶。

摘要