《Frontiers in Neurology》：Transdisciplinary fetal-neonatal neurology training integrates women’s and children’s health with life-course brain capital strategies: a narrative review
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神经与精神卫生疾患影响全球逾三分之一人口，现行医疗体系仍将母体脑健康与神经发育视为独立领域，导致受孕后首个1000天内的关键干预窗口被持续错失。当前胎儿-新生儿神经病学培训反映了医疗体系的碎片化现状，专科壁垒式教育阻碍了整合性批判性思维的形成，难以充分把握孕前
神经与精神卫生疾患影响全球逾三分之一人口，现行医疗体系仍将母体脑健康与神经发育视为独立领域，导致受孕后首个1000天内的关键干预窗口被持续错失。当前胎儿-新生儿神经病学培训反映了医疗体系的碎片化现状，专科壁垒式教育阻碍了整合性批判性思维的形成，难以充分把握孕前与孕期的神经保护机遇。本叙述性综述提出，应推动利益相关方采用跨学科路径，推进全生命周期脑健康照护。整合妇女与儿童健康、健康与疾病发育起源（DOHaD）、文化神经科学及脑健康资本框架，共同构建教育、实践与研究模型，以更具成效地应对公共卫生优先事项，在交叉性认知基础上提供公平的全球脑健康服务。研究人员提出，每一次妊娠都应被视为脑健康干预的契机。医疗组合包（Healthcare bundles）被定义为包含3至5项循证干预措施的集合，用于评估医疗选择的质量与结局；同理，可开发公平导向的脑照护组合包，以评估前瞻性与反应性神经保护干预的成效。基因—环境交互作用将影响个体全生命周期的动态神经暴露组（Neural exposome）。更有效的治疗选择能够改变代际神经发育轨迹，改善整个社区的神经与精神健康。生物、社会与结构性决定因素共同决定了脆弱性或韧性通路的走向，其基础是有时效性的共享医疗决策。两个临床案例将这一理论框架锚定于胎儿-新生儿神经病学实践场景，凸显了碎片化照护、基因组筛查受限、结构性不平等及未纠正的环境暴露如何削弱可预防的神经与母体不良结局在代际间的传递。研究人员提出五项实施建议：破除结构性障碍以实现照护整合；围绕跨学科胜任力框架重构培训体系；调整支付结构以激励协调照护；结合整合照护模式重新定向研究优先事项；建立可测量的整合型母儿脑健康指标体系。人工智能辅助监测与学习健康系统平台可为基础设施要素，支持在不同临床环境中公平扩大干预规模。该框架在全生命周期的实施将减轻神经与精神健康疾患的代际负担，维系全球脑健康公平。
引言：通过母体期整合妇女健康与全球儿童脑健康
最优的全生命周期医疗决策始于对女性及其伴侣童年期与生殖经历的系统了解，这些选择深刻影响双方及其子代一生的健康。本综述聚焦实现更公平的全生命周期脑健康原则与实践，其有效实施需要所有利益相关方共享知识，推动跨生命周期的实际变革以改善全球结局。改革需依托医疗组合包策略——即由3至5项循证干预组成、用于评估医疗质量与结局的工具包，该方法同样适用于主动与被动脑照护组合包的设计。文献检索以近10年同行评议文献为主，辅以经典早期论文与政策文件，旨在促进对公平医疗实践的深入理解。全球脑健康改善必须优先推动公共卫生服务去殖民化，通过南北合作使全球南方获益。人工智能的有效应用可增强这一进程，而基于主体能动性的批判性思维将有助于参与者在临床决策中综合知识、达成共识。这种学习过程将更成功地融合预见、执行、自我管理及适应性的反思，从而在发育与衰老的各阶段提供更结构化的临床决策支持。可测量的框架组件将生成必要的数据输入，反馈至更大规模的学习健康系统，以优化人群层面的脑健康。未来研究设计应优化实践指南，从每例妊娠开始改善妇女自身及其子代的脑健康，全生命周期脑健康干预将更具包容性地支持妇女、儿童与家庭。值得注意的是，未经历妊娠的妇女的健康倡导同样应作为高度优先事项，以降低社会网络中全体成员的脑疾病负担。
神经与精神健康教育改革需要系统性的医疗优先事项，将文化神经科学视角应用于审视文化、脑功能与行为的全球交互。发展文化神经科学则聚焦于发育心理学、跨文化心理学与神经科学在脑成熟及衰老过程中的交叉。儿童与青少年的心理及行为适应将更有效地塑造脑结构与功能，直至老年。全生命周期神经可塑性的关键敏感期进一步受到全球文化语境中社会因素的影响。融合文化神经科学原理与发展过程的方法学，为利用跨文化观察测量心理与生物过程提供了机遇。基于遗传与神经影像生物标志物的胎儿与儿童脑发育评估，正是文化因素影响妇女生殖与妊娠健康、进而作用于后续全生命周期脑健康的例证。克服时间压力、经济激励、学术竞争及其他文化壁垒，有助于强化跨学科批判性思维，改善所有利益相关方的临床实践。
针对孕前妇女的神经保护干预会影响其子代从产前到童年乃至成年的生命周期健康。成人脑健康六支柱策略主要面向成人干预，若能在女性生殖期（从初潮至绝经，即母体期（Matresence））实施，将更为有效。正面或负面的经历均会影响子代从受孕起首个1000天的发育性脑，这是神经可塑性的首个关键敏感期，对全生命周期脑健康具有深远影响。例如，母体身体活动、营养与睡眠质量均参与胎儿脑发育；孕期睡眠不佳会损害海马体积与连接性，进而影响终身学习与记忆。母体压力与不良行为，尤其是精神障碍，会通过损害母体-胎盘-胎儿三元体（Maternal-placental-fetal triad）健康，导致不良胎儿神经发育。炎症效应在母体下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱后削弱母体系统交互，引发胎儿应激反应异常，增加胎儿死亡、子宫胎盘功能障碍、新生儿脑病及儿童神经精神疾病的风险。异常神经发育轨迹可导致脑结构异常或破坏性损伤，部分可通过现有胎儿或新生儿神经影像学技术检出。产后抑郁与焦虑的负面后果需要及时干预，以保护妇女及其子女的脑健康。遗憾的是，既往妊娠并发症可能在再次妊娠时触发负面行为反应，即所谓生物嵌入（Biological embedding）。
因此，孕前阶段提供了独特的机遇，可引入前瞻性神经保护措施，维持孕妇脑健康并惠及未出生子代。面对产前感染与非传染性疾病时，更可能获得有益的治疗反应。感染/炎症、高血压、代谢、自身免疫及精神障碍，单独或共同作用，通过改变基因—环境交互、损害相互关联的暴露组，降低母体-胎盘-胎儿三元体健康。其子代的功能性脑连接组在首个1000天内已完成神经元连接的分离与整合等关键阶段。预防性神经病学策略有助于减轻儿童及成人期各类脑疾病的发病率与严重程度，早期干预还能强化贯穿至衰老期的生命周期挽救与修复措施。
当前提供者在考虑前瞻性神经保护选择时，常受限于诊断能力不足，结局取决于个体对疾病与逆境的韧性或脆弱性。现行实践不幸地将母体健康与儿童神经发育割裂处理，导致碎片化照护，削弱了重要的诊断结果。产科、新生儿科、神经科、儿科、精神卫生、护理与助产等领域的提供者目前仍局限于各自认证要求的专业壁垒内。成本-效用分析的系统评价显示，仅三分之一的围产期干预同时纳入了孕妇与子代的健康结局。首个1000天的关键预防窗口尚未获得必要的整合型全生命周期医疗覆盖，这代表未能充分捕获整合脑健康干预的全部社会价值，尤其是在受孕后至儿童2岁的首个关键神经可塑性时期。
二十五年前美国医疗保健改进研究所提出的医疗组合包概念，要求在评估结局时至少包含三项干预。所有利益相关方掌握神经科学知识，可识别跨学科照护路径，更有效地选择从孕前开始的主动脑照护组合包。这些措施有助于改善准父母与医生、护士、助产士及导乐之间的共享决策，在面对高危妊娠时做出更积极的神经保护选择。增强健康知识将赋能妇女维护自身脑健康，惠及子代。利用个人设备监测铁蛋白、血糖、营养、血压与心理健康，是人工智能与机器学习策略改善预防性孕产妇保健的范例，对资源有限或远离医疗机构地区的妇女尤为重要。与提供者共享数据可优化神经保护选择，使其适配每位妇女的孕前与孕期健康史。通过负责任的社会媒体内容、手册或电子文摘（如 womenshealthdigest.org）传播信息，可提高公共卫生策略的覆盖面。下文两个临床案例将进一步阐明为妇女与儿童制定有效脑照护组合包的必要性，强调真实世界背景下全生命周期路径的重要性，并重申健康与疾病发育起源理念，为未来全生命周期预防、挽救与修复干预提供依据。
产前与新生儿期亟需脑照护组合包
第一个母婴二元组代表了高与中低收入国家中的低风险妊娠，但分娩时常常首先发现意外的胎儿窘迫，表现为胎心率模式异常。该女性在孕前病史良好的基础上接受了基础一级孕产妇保健，常规产前监测显示母婴状态良好。男婴经阴道分娩，无需器械助产，因一过性抑制，1分钟阿普加评分3分，5分钟升至7分。根据产房表现出的易激惹与肌张力增高，后被评定为改良Sarnat 2期；动脉脐血气pH 7.15，pCO248，碳酸氢盐15，碱剩余?10。基于混合性呼吸性与代谢性酸碱失衡背景下的临床表现，给予3天亚低温治疗。出生后24小时内新生儿肌张力增高持续存在，且无多系统功能障碍、药物戒断、颅内出血、脑膜炎或疼痛综合征等证据可解释该表现。遂转而考虑产前母体-胎盘-胎儿三元体疾病通路。临床前灵长类与兔模型显示，皮层损伤后慢性胎儿脑皮质下运动通路功能障碍可持续至少3–5天。鉴于产前监测低风险且新生儿复苏后迅速恢复，未进行胎盘-脐带检查。常规新生儿代谢筛查未见特定疾病。出生后2周神经系统检查适龄，准予出院。但因早前的新生儿脑病表现，建议儿科神经随访。婴儿首月内即观察到状态调节差与过度易激惹，并持续至整个婴儿期，主要由母亲报告（父亲因工作频繁缺席）。母亲向初级保健提供者报告情绪低落与焦虑，接受精神药物治疗与行为干预以应对产后抑郁。婴儿期后发现面部畸形特征，心理计量测试显示多领域发育迟缓，语言落后、社交技能差并伴有刻板行为，2岁拟诊孤独症谱系障碍，4岁确诊。微阵列与脆性X检测正常。5岁时急性起病，表现为淋巴细胞白血病，进一步基因组检测证实11号染色体缺失，即Jacobsen综合征，并于一年内死于癌症并发症。母亲需持续治疗慢性抑郁与焦虑，父母亦寻求家庭咨询以解决婚姻困难，此后未再尝试妊娠或收养。
该低风险妊娠的标准遗传学筛查仅包含基于健康孕前史的第一孕期非整倍体筛查，未行扩展性生殖或早孕遗传学检测，而目前并不推荐将全外显子组与高通量基因组测序作为常规孕检项目。新生儿代谢-遗传学筛查仅覆盖相对罕见的遗传病，假阴性结果无法识别后续才表现出表型的遗传性神经发育后遗症。是否应开展更全面检测的伦理争议仍在持续。基于基因工程啮齿类疾病模型的研究已提出，可在Jacobsen综合征临床体征出现前使用基因设计药物阻断调控异常，理论上可避免或减轻孤独症与癌症等后遗症。关注复杂的基因—环境交互，在早期发育阶段开展预测试，将涵盖脑瘫等各类发育障碍。整合预防、挽救与修复干预的选择，必须兼顾遗传与获得性病因。家庭关于后续生育规划及产前、新生儿治疗的决策，有望在脑疾病更早阶段提供更有效的干预。严格的生命伦理驱动协议是实现知情共享决策的前提，未来改善儿童结局的医疗政策，也将有助于降低妇女终生抑郁风险，并维持母体期后的积极婚姻关系。
脑照护组合包需延续至儿童期乃至成年期
第二个二元组揭示了更复杂的代内与跨代效应如何影响父母与子代的脑与精神健康，凸显了交叉性（Intersectionality）的作用。一位年轻黑人女性与其父母生活在美国资源有限的城区。其母亲曾患肥胖伴胰岛素抵抗的高危妊娠，孕期使用二甲双胍控制血糖与减重。尽管接受干预，女儿仍于孕34周早产，无胎儿窘迫或脑病。未行胎盘-脐带检查。该女孩童年期即表现出智力与社交缺陷，青春期诊断为多囊卵巢综合征，合并胰岛素依赖型糖尿病、肥胖、甲状腺功能减退与痛经。其父亲为驻美陆军退伍军人，后自营房屋油漆工作，家中存放与调配油漆溶剂，这类化学品已被报道可增加多囊卵巢综合征风险。退伍军人的军事环境毒素暴露，叠加生活在社会经济弱势社区的家庭额外暴露风险，共同构成多重威胁。
由于内分泌病史复杂且认知功能限制依从性，该女性未能坚持可靠避孕，在未计划情况下与父母同住期间怀孕。产科与母胎医学专家在高强度父母监护下管理其高危妊娠，但她仍出现多系统疾病恶化，主要为糖尿病控制不佳与孕前肥胖基础上的体重过度增长。尽管父母高度警惕，她仍因突发大量阴道出血在家中分娩，为孕24周男性胎儿，推测为大面积胎盘早剥后继发的脑病状态。转运团队抵达时无法记录阿普加评分。早产儿因多系统并发症需长期新生儿重症监护，包括脑室内出血伴双侧脑实质扩展及进展性脑积水。围产期组织病理学显示胎盘体积小，伴母体与胎儿灌注不足病变及急性出血性病变，这与多囊卵巢综合征妊娠的病理特征相符。母亲于出院后不久死于急性失控性糖尿病酮症酸中毒继发的脑水肿脑疝。外祖父母承担孙辈监护责任。该男孩随后出现显著的多领域发育迟缓，包括难治性癫痫，整个学龄期均需个性化教育计划及课外多重治疗干预。外祖母在七十余岁经历一系列脑血管事件后出现认知衰退，最终去世。外祖父罹患帕金森病，无力继续照顾孙子，入住养老机构直至去世。他们的成年孙子目前依靠公共资助居住在慢性病照护机构。该案例将从全生命周期社会决定因素角度展开讨论。
社会生态系统理论解释了该案例中医疗体系的崩溃如何波及多层次系统，损害脑健康。微观系统层面，不良童年经历、家庭毒素暴露与健康素养不足损害了外祖母与女儿的健康行为。中观系统层面，碎片化的医疗服务使这个居住在资源匮乏城区的黑人家庭难以协调产科、内分泌科与社会服务。外观系统层面，社区贫困与医疗荒漠进一步限制了及时获得专科照护的机会。宏观系统层面，基于种族与社会经济阶层的结构性不平等制造了持续的负面医疗条件，即便在高收入国家亦不例外。黑人妇女与儿童的早产率、胎儿死亡率与孕产妇死亡率尤其更高。系统理论提示，对于在有毒压力交互作用下跨越多个层面的家庭而言，单一干预远不足够——正如本案例所示，即便家属积极寻求最优产前照护，现有医疗条件仍无法提供协调响应。全生命周期理论进一步强调，外祖母早年母体期的健康受损为代际系统失败的时间放大埋下伏笔：从早产女儿出生，到她在复杂内分泌疾病背景下出现显著认知与精神障碍，再到孙子极度早产所致的脑健康不良结局。外祖母自身的认知衰退源于代谢综合征的长期负面效应，这在女性中较男性更为常见；外祖父的帕金森病则可能与其军事服役及油漆工职业的毒素暴露有关。全生命周期脑与精神疾病的发病风险，正是父母与子代暴露于不利暴露组的结果。应用健康与疾病发育起源概念，必须认识到贯穿生命周期的性别特异性、种族与社会经济脆弱性等跨部门因素。
基因—环境交互定义动态神经暴露组
有效的产前与新生儿脑照护组合包需要应用健康与疾病发育起源视角，理解复杂基因—环境交互的后期表达。开发有时效性的生物标志物，有助于在最佳发育节点实施更有效的干预。出生后首个1000天内脑发育的非线性与情境依赖性动态轨迹，要求在关键神经可塑性时段进行小而精准的干预，其效应将在儿童期被放大，引发生命周期尺度的神经发育转变。因此，早期干预更能维持成年脑健康至衰老期。针对产前与新生儿疾病通路的神经保护策略，需要了解急、亚急与慢性神经退行性变阶段的知识，这些阶段可能随时间推移通过动态神经暴露组影响脑结构与功能。
所有利益相关方掌握的整合神经科学知识，有助于从相对低成本的生殖与孕产决策开始，做出更准确的诊断选择。例如，关注胎儿与新生儿微生物组的早期膳食干预，有利于支持全生命周期的良性连接组轨迹与持续健康干预。相反，产前母体菌群失调与儿童神经发育及成人神经退行性疾病有关，早期微生物组破坏会对未成熟免疫系统产生负面启动，表达出代谢脆弱性，增加成年脑与精神疾病风险。
胎儿遗传性疾病相关的脑异常与破坏性损伤，仍为家庭咨询与生育规划提供准确诊断与预后信息的重要依据。然而，鉴于相关遗传与获得性病因的复杂性，许多神经与精神疾病仍低于现有结构、生理或基因检测的时效诊断阈值，低估了在脆弱人群中优化母孕照护选择的空间。疾病起始与表型表达之间往往存在较长间隔，跨学科发育神经科学有助于缩小知识—实践差距，推动在生殖与孕产期引入更有效的脑照护组合包。
人类暴露组相关的内源与外源因素复杂性被称为有毒压力交互作用，具有全生命周期的累积影响。如第一案例所述，产后抑郁等脑疾病可损害胎儿脑发育而无产前临床征兆。母体下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱后释放过量皮质类固醇与去甲肾上腺素类物质，增加获得胎儿脑异常和/或破坏性病变的风险。出生后负面的基因—环境交互继续加剧神经与精神疾病，既来自家族遗传脆弱性，也来自多系统疾病，并进一步被贫困与不良家庭动力学等不良童年经历放大。环境神经科学领域，如异种生物暴露与气候变化，展示了复杂的外源与内源风险如何进一步削弱母体-胎盘-胎儿三元体健康，并延续至儿童期乃至成年期。
将胎盘病理病变与神经发育结局关联的研究，为胎儿-新生儿神经病学诊断提供了整合评估多种围产期病理因素的机制理解。母体-胎盘-胎儿三元体健康效应与三类相互关联的代表性胎盘疾病通路有关：母体免疫激活、缺血性胎盘综合征与母体-胎儿炎症反应。胎儿脑疾病源自这三类通路的单独或联合表达。国际围产期病理共识报告描述了四类与神经发育结局下降相关的胎盘病变：母体-胎儿炎症反应、母体或胎儿灌注不足、慢性绒毛炎与绒毛发育不成熟。对这些标准的再分析将进一步强化围产期病理在新型产前干预中的重要性。正式胎儿-新生儿神经病学培训中应加强胎盘-脐带病理知识，但目前仍因缺乏经验丰富的围产期病理检查资源而被低估。胎盘功能障碍或失调会产生双向风险，既改变胎儿脑发育，又导致母体养育行为受损与母性启动异常，再加上早期破坏性的产后母婴交互，将叠加神经发育脆弱性。更准确的诊断路径将锁定更多后期出现脑疾病的高危新生儿，使提供者在表型表达前即可实施前瞻性神经保护干预，改善分娩前后的结局。
动态神经暴露组在首个1000天内即开始表达有时效性的基因—环境交互，并对全生命周期脑健康产生奠基性影响。亲代遗传禀赋，加上各孕 trimester 特异及出生后的翻译后或表观遗传儿童疾病与逆境，需要有时效性的神经保护策略，以更有效应对影响全生命周期的神经与精神卫生公共健康危机。基因—环境交互甚至始于每例妊娠之前，跨代可塑性将暴露组压力源的影响延伸至每一代的核心家庭，并产生未来社会层面的效应。减少子代不良应激反应，需要更有效地控制人类环境，避免或减轻全生命周期内的适应不良神经元机制。
母体-胎盘-胎儿三元体应被更全面地视为一系列复杂的动态网络，同时在不同的宫内时间尺度上运行。嵌套的超日节律、昼夜节律与亚日节律效应在连续的妊娠阶段具有更大的影响力。母体时间生物学节律直接影响胎儿发育与子代长期健康效应，节律间失同步可能相互干扰，影响三元体并削弱干预效果。通过睡眠医学评估监测母体与胎儿节律，有助于识别原本未被认识的高危妊娠。简单干预如鼓励规律睡眠、进餐时间与明暗暴露，可帮助恢复失同步，类似于成人脑健康 Wellness 实践。所有利益相关方的预期决策可受益于迭代再评估，随着新知识获取而调整全生命周期干预选择。
必须破除阻碍整合
