犬尿氨酸通路（KP）：连接全身性炎症与多发性硬化神经轴突易感性的免疫代谢桥梁

《Frontiers in Cellular Neuroscience》：The kynurenine pathway: an immunometabolic bridge linking systemic inflammation to neuroaxonal vulnerability in multiple sclerosis

　　

多发性硬化（MS）的病理范畴已超越局灶性自身免疫性脱髓鞘，其进行性神经退行性变和认知障碍的发生机制并不能仅由炎性病灶单独解释。研究人员提出犬尿氨酸通路（KP）作为一种统一的免疫代谢界面，将外周炎症转化为中心神经轴突易感性。细胞因子驱动的吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）诱导可加速全身性色氨酸分解代谢，提高循环犬尿氨酸水平，后者经L型氨基酸转运体1（LAT₁）穿越血脑屏障。在中枢神经系统（CNS）内，小胶质细胞来源的犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）生成兴奋毒性和促氧化代谢物喹啉酸（QA）及3-羟基犬尿氨酸（3-HK）；而星形胶质细胞来源的犬尿氨酸氨基转移酶（KATs）则产生具有神经保护作用的拮抗剂犬尿烯酸（KYNA）。这种酶学二象性形成动态放大环路，加剧兴奋毒性、氧化应激、少突胶质细胞损伤及轴突丢失。临床证据显示，犬尿氨酸代谢物比值与血浆神经丝轻链（pNfL）、认知缺陷、肥胖相关炎症以及表型特异性运动反应性相关，凸显KP可塑性作为疾病轨迹潜在决定因素的重要性。通过这一免疫代谢视角重新审视MS，KP既作为炎症与神经退行性变之间的机制性桥梁，又成为具有治疗潜力的可干预生物标志物系统。

## 研究背景与问题提出

多发性硬化（MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘、轴突损伤及进行性神经功能残疾为特征的慢性免疫介导性疾病。尽管局灶性免疫细胞浸润和自身反应性淋巴细胞活性仍是疾病发病的核心机制，但越来越多的证据表明，慢性神经退行性变和认知障碍并不能仅由炎性病灶单独解释。约40%-65%的MS患者存在认知功能障碍，常累及信息处理速度、执行功能和记忆，且可能在疾病早期即已出现。

超越经典免疫机制，代谢改变作为影响神经炎性易感性的调节因素受到关注。在此背景下，色氨酸降解的主要途径——犬尿氨酸通路（KP）成为了连接全身性炎症与CNS功能的重要免疫代谢界面。该通路始于L-色氨酸在肝外组织中经吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO₁）及在肝脏中经色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）催化转化为N-甲酰犬尿氨酸。N-甲酰犬尿氨酸迅速转化为犬尿氨酸——这一通路的中心代谢物，作为分支点导向神经毒性和神经保护两类下游产物。在炎症条件下，干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子进一步诱导IDO₁，加速外周色氨酸分解代谢并升高循环犬尿氨酸水平。

犬尿氨酸可经L型氨基酸转运体1（LAT₁）有效穿越血脑屏障，随后在CNS内经历差异化代谢：小胶质细胞优先表达KMO，促进喹啉酸（QA）和3-羟基犬尿氨酸（3-HK）等神经毒性代谢物的产生；星形胶质细胞则主要表达KATs，生成具有神经保护特性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂犬尿烯酸（KYNA）。在MS中，这一代谢平衡的失调与神经轴突损伤标志物相关。临床研究报道，血清犬尿氨酸代谢物谱与血浆神经丝轻链（pNfL）——一种经验证的轴突损伤生物标志物——存在相关性，并根据体重指数和炎症状态呈现差异。此外，急性体力运动可调节复发-缓解型MS患者的犬尿氨酸通量并降低pNfL水平，提示KP动态变化可能反映疾病相关的代谢可塑性。

## 主要技术方法

该研究为基于文献的系统综合分析，未采用原创性实验队列。研究所涉核心技术方法包括：（1）高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）技术用于血清色氨酸及犬尿氨酸代谢物精确定量分析；（2）临床队列相关的生物标志物关联研究，包括来自Joisten等发表的复发-缓解型MS（RRMS）与继发性进展型MS（SPMS）患者的运动干预试验，以及Kupjetz等报道的基于体质量指数分层的横断面队列；（3）免疫组织化学与细胞培养模型用于解析CNS内小胶质细胞KMO与星形胶质细胞KAT的差异化酶学分布；（4）代谢组学分析用于评估疾病修正治疗（DMT）对KP的影响。

## 研究结果

**KP作为外周-中枢免疫代谢界面** 慢性免疫激活是MS的标志性特征，IFN-γ强烈诱导IDO₁——肝外色氨酸降解的限速酶，导致色氨酸向犬尿氨酸转化增加，外周血中犬尿氨酸-色氨酸比值（KTR）升高。犬尿氨酸作为可高效经LAT₁穿越血脑屏障的主要KP代谢物，将外周免疫激活与CNS代谢相连接，成为系统性炎症信号与中枢代谢过程之间的生化界面。进入脑实质后，小胶质细胞优先表达KMO，将犬尿氨酸导向3-HK和QA的产生，这些代谢物与氧化应激及NMDA受体激活相关；星形胶质细胞则主要表达KATs，促进KYNA的合成。这种差异酶学分布建立了神经毒性与神经保护分支间的动态平衡。

**从代谢通量到神经轴突损伤与认知易感性** QA作为小胶质细胞KMO分支的下游产物，作为NMDA受体激动剂促进谷氨酸能过度兴奋及细胞内钙内流，与线粒体功能障碍、活性氧/氮物质产生增加及细胞生物能量学紊乱相关。3-HK发挥促氧化效应，进一步放大激活态小胶质细胞和神经细胞内的氧化还原失衡。少突胶质细胞对氧化应激和线粒体损伤尤为易感，QA诱导的兴奋毒性和氧化还原失调可能加剧脱髓鞘并损害再髓鞘化能力。临床观察支持这一机制框架：血清犬尿氨酸代谢物比值，特别是反映神经毒性优势的比值，与pNfL相关。由于轴突丢失是MS长期残疾和认知下降的主要决定因素，这些关联提示外周KP特征可能平行于中枢神经轴突应激。

**MS表型中的代谢可塑性** 复发-缓解型MS（RRMS）以间歇性炎性活动为特征，而继发性进展型MS（SPMS）涉及更持续的神经退行性变，伴显性炎性复发减弱。研究表明，急性体力运动可调节RRMS患者的KP代谢：高强度间歇训练与pNfL降低及犬尿氨酸通量向KYNA产生增加的偏移相关，提示神经保护通路的一过性增强。相反，SPMS中这一代谢反应减弱或消失，运动诱导的KTR及下游代谢物变化不显著，提示疾病进展可能伴随代谢灵活性降低。此外，MS中体质量指数（BMI）升高与KTR增加及QA和3-HK等神经毒性代谢物更大累积相关，提示肥胖相关慢性低度炎症可能放大外周犬尿氨酸通量并影响中枢易感性。

**临床与转化意义** KTR作为KP激活最可及的临床指标，常用作IDO₁活性的替代标志。在MS中，犬尿氨酸代谢物谱变化与pNfL相关联。现有DMT对KP的影响表征不一：IFNβ-1a最为一致，可通过刺激IDO活性增加KTR，反映对炎症信号通路的生物学参与；抗IFNβ-1a中和抗体产生则与KTR降低相关。抗CD20治疗（如奥瑞利珠单抗）的代谢组学研究显示，治疗患者犬尿氨酸相关代谢谱较基线或未经治疗状态部分正常化。芬戈莫德与改变的IDO表达和促炎细胞因子谱相关；那他珠单抗和富马酸二甲酯主要通过调控免疫细胞 trafficking 和炎性信号网络间接影响KP活化。此外，接受IFNβ-1a治疗的MS患者外周5-羟色胺水平降低，与色氨酸代谢从5-羟色胺合成向KP分流增加一致，为治疗相关色氨酸代谢偏移提供间接人体证据。结构化体力运动与犬尿氨酸代谢向KYNA产生增加偏移及RRMS中pNfL降低相关，支持KP动态响应系统性代谢信号的概念。

## 讨论与结论

该研究视角提出KP可作为连接MS中外周炎性激活与中枢神经轴突易感性的相关免疫代谢界面。现有证据支持如下模型：外周细胞因子介导的色氨酸降解增加循环犬尿氨酸可用性，通过细胞类型特异性酶学通路影响中枢代谢平衡。CNS内，小胶质细胞KMO依赖性代谢与星形胶质细胞KAT活性共同决定神经毒性与神经保护分支的相对优势，潜在影响兴奋毒性张力、氧化还原稳态及胶质-轴突相互作用。这一框架为MS的经典免疫中心模型提供了补充视角。与pNfL的关联以及运动反应性的表型依赖性差异，提示犬尿氨酸通量反映疾病生物学的动态方面而非静态炎症标志物。

研究结论指出：KP提供了一个生物学合理且临床相关的框架，用以理解外周免疫信号如何与MS中的中枢神经退行性过程相交。作为关键免疫代谢界面，外周细胞因子驱动的色氨酸降解通过调节中枢代谢平衡并增加兴奋毒性和氧化应激，导致神经轴突损伤。该框架得到KTR、pNfL与认知障碍之间一致性关联，以及运动和肥胖反应中表型依赖性代谢可塑性差异的支持。未来研究必须解决关键空白：当前证据多属横断面或短期干预；整合系列犬尿氨酸分析、先进神经影像、pNfL和认知表型的纵向研究对建立时间关系和因果关系至关重要；中枢-外周代谢物一致性、分析标准化和检测panel协调亟待解决；选择性调节KMO或KAT的实验模型将明确恢复神经毒性-神经保护平衡是否改变疾病进展；对肥胖和炎症等系统性代谢合并症的系统评估也有助于定义增强代谢韧性的可行策略。尽管确定性因果关系尚待确立，但将KP动态视为MS更广泛免疫代谢景观的组成部分，可能为未来生物标志物开发和 therapeutic exploration 提供信息。