《Frontiers in Neurology》：Predictive value of Galectin-3 in cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis
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背景：认知障碍（Cognitive Impairment, CI）是老龄化社会中日益严峻的公共卫生问题，其发病率上升与功能衰退及死亡风险增加密切相关。由于起病隐匿且进展不可逆，早期识别尤为关键。神经炎症与血管损伤在CI的发生发展中发挥重要作用。半乳糖凝集素-3
背景：认知障碍（Cognitive Impairment, CI）是老龄化社会中日益严峻的公共卫生问题，其发病率上升与功能衰退及死亡风险增加密切相关。由于起病隐匿且进展不可逆，早期识别尤为关键。神经炎症与血管损伤在CI的发生发展中发挥重要作用。半乳糖凝集素-3（Galectin-3, Gal-3）作为一种参与炎症反应与血管病变过程的生物标志物，可能在CI的早期预测与风险评估中具有潜在价值。
方法：本研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南开展。自建库至2026年3月8日，系统检索7个数据库。由两名独立研究人员依据纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）完成文献筛选、数据提取及质量评价。合并效应量采用加权均数差（Weighted Mean Difference, WMD）或标准化均数差（Standardized Mean Difference, SMD），置信区间为95%（95% Confidence Interval, 95%CI）。异质性通过卡方检验（Cochran’s Q）和 inconsistency指数检验（I2）评估，发表偏倚采用漏斗图和埃格尔回归检验（Egger’s regression tests）进行评价。
结果：本系统评价共纳入9项研究，包含877例认知障碍患者及715名健康对照者。荟萃分析显示，尽管研究间存在显著异质性（I2 = 98%），CI组外周血Gal-3水平仍显著高于对照组（WMD: 0.85; 95%CI: 0.42–1.28; p < 0.0001）。亚组分析进一步表明，伴血管危险因素的CI患者Gal-3水平显著升高（WMD: 1.76; 95%CI: 0.10–3.43; p = 0.04），而不伴血管危险因素的CI患者差异无统计学意义（p = 0.06）。按疾病类型划分，轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者Gal-3水平显著升高（WMD: 0.72; 95%CI: 0.04–1.40; p = 0.04），而阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）患者未见统计学显著差异（p = 0.11）。
结论：Gal-3水平升高与认知障碍显著相关，有望成为CI早期筛查便捷有效的生物标志物，尤其在伴血管危险因素及MCI人群中。然而，针对AD的证据尚不充分，仍需大规模研究进一步验证。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261293666，注册号CRD420261293666。
1 引言
认知障碍涵盖从轻度认知障碍到痴呆的疾病谱系，其中阿尔茨海默病作为最常见的神经退行性疾病，约占所有痴呆病例的60%–70%。认知障碍的病理生理基础涉及衰老、脑萎缩及神经退行性改变，可由神经递质异常、蛋白聚集、慢性缺血性脑损伤及脑灌注受损等多因素机制触发。随着全球人口老龄化加剧，CI已成为重大公共卫生挑战，不仅显著降低患者生活质量，还与功能衰退、死亡风险上升及社会沉重经济负担密切相关。鉴于CI起病隐匿且呈进行性发展，早期识别和干预的时间窗十分有限，防控难度较大。
半乳糖凝集素-3是β-半乳糖苷凝集素家族的重要成员，广泛表达并分泌于嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及肥大细胞等多种细胞和组织中。Gal-3主要定位于细胞质内，也可存在于细胞表面及血清、尿液等细胞外液中。大量证据表明，Gal-3参与细胞增殖、炎症、纤维化、宿主防御及凋亡调控等多种生物学过程。近年来研究发现，在中枢神经系统内，Gal-3主要由小胶质细胞表达，参与调控神经炎症反应并促进神经退行性疾病发生；同时在外周循环中，Gal-3与动脉粥样硬化和内皮功能障碍等血管损伤过程密切相关。因此，Gal-3有望成为预测CI发生、评估病情进展及进行风险分层的重要生物标志物。然而既往单一疾病研究受限于样本量较小，结果存在争议且不一致。本研究旨在系统评估外周血Gal-3水平对整体CI人群的预测价值，并探讨血管危险因素是否显著影响Gal-3的表达特征，从而全面明确其临床应用潜力。
2 方法
本研究严格遵循PRISMA 2020声明，并在PROSPERO平台前瞻性注册（注册号CRD420261293666）。
2.1 文献检索
研究人员自建库至2025年3月8日，系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、维普及万方数据库，重点关注Gal-3指标用于预测CI的相关研究。检索词包括“认知障碍”“轻度认知障碍”“卒中后认知障碍”“半乳糖凝集素-3”及相关术语，同时手工检索会议论文、预印本等灰色文献以确保数据完整性。检索策略结合医学主题词（MeSH）与自由词，并使用布尔运算符。两名研究者独立检索已确定文献及灰色文献的参考文献列表以发现潜在合格研究。
2.2 研究筛选
纳入标准为：(1)观察性研究（队列研究与病例对照研究）；(2)研究对象为CI患者及健康对照组；(3)报告外周血（血清或血浆）Gal-3水平并给出均值与标准差，或可换算为所需数据；(4)可提供用于计算效应量的可提取数据。排除标准包括：(1)重复发表、综述、荟萃分析及动物研究；(2)无法获取全文或数据不足；(3)非英文或中文发表的文献。
2.3 数据提取
两名研究人员独立提取所有合格研究的数据，分歧通过与资深研究员协商解决。提取内容包括第一作者、发表年份、国家、疾病类型、研究设计、样本量、性别及Gal-3数值。若连续变量以中位数、范围或四分位数间距形式报告，则采用经验证的方法换算为均值±标准差。缺失数据尽量联系通讯作者获取。
2.4 质量评价
两名研究人员采用纽卡斯尔-渥太华量表独立评估纳入研究的质量，该量表涵盖选择、可比性及暴露/结局评价三个领域，总分9分，≥6分为高质量研究。分歧由第三位研究员介入解决。
2.5 统计分析
统计分析使用Review Manager 5.3软件。Gal-3水平为连续变量，因此采用WMD或SMD及其95%CI作为合并效应量。异质性通过卡方检验（χ2）及I2指数评估。若p > 0.05且I2 ≤ 50%，采用固定效应模型；若p < 0.05或I2 > 50%，则采用随机效应模型。森林图用于展示合并估计值，p < 0.05视为具有统计学意义。
2.6 亚组分析
亚组分析依据：(1)是否存在血管危险因素；(2)具体疾病类型（AD、MCI）进行。
2.7 敏感性分析
对异质性显著的结局指标，采用逐一剔除法评估单个研究对合并结果的影响。
2.8 发表偏倚
当纳入研究≥10项时，使用Stata 18.0绘制漏斗图并进行Egger回归检验评估发表偏倚。
2.9 回归分析
使用Stata 18.0进行meta回归分析，探索平均年龄、研究国家、血管危险因素及样本类型（血清或血浆）对异质性的贡献。
3 结果
3.1 文献检索与研究特征
初检共获得842篇文献，剔除重复文献305篇，经标题与摘要初筛后保留25篇进行全文评估，最终纳入9篇文献，包括CI组877例，对照组715例。文献筛选流程符合PRISMA规范。纳入研究发表时间为2015年至2026年，研究对象年龄集中在60–70岁。9项研究中，2项为队列研究，7项为病例对照研究。所有研究均检测Gal-3水平，其中7组不伴血管危险因素，3组伴血管危险因素。NOS评分中位数为7分（范围6–9分），提示整体研究质量较高。
3.2 荟萃分析结果
纳入的10个独立队列分析显示，研究间存在显著异质性（I2 = 98%，p < 0.00001），故采用随机效应模型。结果显示，CI组外周血Gal-3水平显著高于对照组（WMD: 0.85; 95%CI: 0.42–1.28; p < 0.0001）。
3.3 亚组分析
3.3.1 与血管危险因素的相关性
伴血管危险因素的CI患者与对照组比较，异质性显著（I2 = 99%，p < 0.00001），随机效应模型分析显示CI组Gal-3水平显著更高（WMD: 1.76; 95%CI: 0.10–3.43; p = 0.04）。不伴血管危险因素的CI患者与对照组比较，亦存在显著异质性（I2 = 86%，p < 0.00001），但差异未达统计学意义（WMD: 0.24; 95%CI: -0.01–0.48; p = 0.06）。
3.3.2 与疾病类型的相关性
AD患者与对照组比较，异质性显著（I2 = 86%，p = 0.0008），Gal-3水平虽呈升高趋势，但未达统计学显著性（WMD: 1.03; 95%CI: -0.24–2.31; p = 0.11）。MCI患者与对照组比较，异质性显著（I2 = 90%，p < 0.0001），MCI组Gal-3水平显著高于对照组（WMD: 0.72; 95%CI: 0.04–1.40; p = 0.04）。
3.4 敏感性分析
逐一剔除法的敏感性分析显示，总体分析中合并估计值保持稳定（WMD范围0.45–0.98）。在伴血管危险因素亚组中，剔除Zhou等人的研究后结果不再显著；在不伴血管危险因素亚组中，剔除Borrego-écija等人或Chen等人的研究后结果转为显著。AD亚组中剔除Yazar等人的研究后结果转为显著，而MCI亚组剔除Ma等人的研究后结果不再显著。
3.5 发表偏倚
漏斗图对称性较好，Egger检验未提示显著发表偏倚（p = 0.073）。
3.6 回归分析
meta回归显示，血管危险因素可解释约24.72%的异质性，但关联未达统计学意义（p = 0.113）。平均年龄、研究国家及样本类型对效应量及异质性均无显著贡献。
4 讨论
本荟萃分析结果表明，CI患者外周血Gal-3水平显著升高，且在伴血管危险因素的人群中升高更为明显，而不伴血管危险因素的CI患者中这一升高未稳定达到统计学意义。meta回归虽未发现显著预测因子，但血管危险因素解释了近四分之一的方差，提示临床特征而非人口学或地区差异可能是异质性的主要来源。
现有证据支持神经炎症在CI发病中的核心作用。Gal-3作为β-半乳糖苷结合凝集素，由活化小胶质细胞高表达，可通过与TLR4、TREM2等模式识别受体相互作用，促进小胶质细胞活化并放大炎症信号，还可能作为TLR4的内源性配体诱导促炎细胞因子释放。此外，Gal-3参与淀粉样β病理及小胶质细胞吞噬过程，并影响脑血管损伤与缺血后炎症，从而在神经炎症、淀粉样蛋白病理及神经血管功能障碍等多条通路中发挥作用。
亚组分析中，伴血管危险因素的CI患者Gal-3升高幅度更大，这可能与血管病理状态下Gal-3不仅来源于活化小胶质细胞，还来自循环巨噬细胞和受损内皮细胞有关。在AD等原发神经退行性疾病中，尽管Gal-3在小胶质细胞中上调并与淀粉样β病理相关，但由于血脑屏障相对完整，这些炎症介质进入外周循环的程度有限。而在卒中或血管危险因素相关的CI中，缺血性损伤导致强烈炎症反应，血脑屏障破坏促使中枢来源的Gal-3泄漏入血，同时系统性血管病变直接促使循环细胞释放Gal-3，共同造成外周水平的显著升高。
在时间维度上，MCI阶段Gal-3显著升高，而晚期AD阶段则无显著变化，提示神经炎症生物标志物的非线性轨迹。MCI阶段，免疫系统对早期神经元损伤或淀粉样沉积产生强烈反应，导致外周炎症介质激增；进入AD晚期后，神经免疫反应可能进入平台期或微胶质细胞衰老耗竭，复杂的病理环境掩盖了急性炎症信号的反映。
然而，亚组趋势的稳定性有限，敏感性分析显示部分结果高度依赖单项研究，这与样本量较小、人群基线特征及检测方法差异导致的异质性有关。不同研究的人群特征及检测框架差异，可能放大或稀释总体关联。因此，尽管现有证据提示Gal-3在早期或血管驱动的CI中具有潜在预测价值，尚不足以得出确切结论，需要大规模纵向研究进一步验证。
本研究的发现具有重要的临床意义，Gal-3作为易获取的外周生物标志物，有望用于CI的早期筛查与风险分层，尤其适用于伴血管危险因素及早期病变的个体，有助于在不可逆脑结构损害发生前识别高风险人群。但研究也存在局限性，包括纳入研究数量较少、异质性较高、区域代表性有限、部分效应量存在依赖性以及多为单时间点测量，未来需开展大规模、多中心、前瞻性研究，并结合其他已确立的生物标志物，以提升Gal-3的预测价值与临床实用性。
5 结论
综上，Gal-3水平升高与认知障碍显著相关，这种关联在伴血管危险因素的CI及MCI中更为突出，但在AD中缺乏强有力证据支持。鉴于本研究存在的地域选择偏倚、显著异质性及纳入研究的观察性设计等局限，仍需大规模、多中心、前瞻性研究进一步验证Gal-3对CI的预测价值。
