通过对自闭症谱系障碍家族中遗传变异的计算机模拟（in silico）基因型-表型相关性分析，发现感觉功能基因与重复行为基因之间存在相互作用

《Journal of Molecular Neuroscience》：In silico Genotype-Phenotype Correlation Analysis of Inherited Variations in Autism Spectrum Disorder Families Identify an Interplay between Sensory Function and Repetitive-behaviour Genes

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种具有强烈遗传基础的神经发育障碍。大多数关于ASD的遗传学研究都集中在新生突变上，而遗传性罕见变异则尚未得到充分研究。我们假设，与ASD相关的细微遗传特征会在代际间累积，并在后代中表现为ASD症状。为了验证这一假设，我们从23个单纯ASD家庭的三联体全外显子测序（WES）数据中提取了遗传变异（样本编号分别为PRJNA1071313和PRJNA1072259）。数据通过BWA、GATK和VarScan工具进行处理。这些变异被标注并筛选出具有功能影响的基因，然后采用基于对基因改变耐受性的“加权评分”方法进行评估。共有751个具有进化或神经元功能的“加权基因”因携带有害遗传变异而被认为与ASD相关行为及并发症有关。研究发现：149个基因（占20%）与核心ASD行为（如社交互动和限制性重复行为RRB）相关；200个基因（占26.6%）与相关行为（如多动、沟通障碍、智力问题和情绪问题）相关；225个基因（p值=3.799E-20）具有神经元功能。值得注意的是，62%的RRB基因具有感觉功能，71.43%的与社交互动缺陷相关的基因也与癫痫发作有关。对这751个基因的脑组织表达分析显示，95个基因在胎儿期上调，195个基因在出生后上调，这些基因主要与神经发育和神经传递功能相关；蛋白质-蛋白质相互作用分析提示基因BUB1、HMGA2、HDAC2、KALRN、SORL1、IGF2、FASN和WFS1可能是ASD的新候选基因。在我们的ASD研究中，调控感觉功能和神经发育的基因中的遗传变异也属于RRB基因，这支持了多基因遗传机制的存在——即来自无关父母的微弱但累积的遗传因素传递给后代——为自闭症遗传学研究开辟了一个尚未充分探索的领域。