成人生命周期中功能性脑网络专门化与分离的生物心理社会及人口统计学预测因素

《Neurobiology of Aging》：Biopsychosocial and demographic predictors of functional brain network specialization and segregation across the adult lifespan

　　

A. Shankar | M. Phansikar | N. McPherson | A.X. Gorka | B.M. Way | R. Betzel | R.S. Prakash

俄亥俄州立大学心理学系，哥伦布，OH

摘要

功能性脑网络的特性是衰老和痴呆认知功能的重要决定因素。尽管如此，很少有研究全面探讨功能性脑网络的人口统计学和生物心理社会预测因素，而且没有研究在考虑这些预测因素之间的共线性时，跨越整个成年生命周期进行此类研究。本研究使用了来自“人类连接组项目2.0生命周期版本”（Human Connectome Project 2.0 Lifespan Release）的525名年龄在35至100岁之间的个体的数据，这些数据包括基于任务的功能性神经影像学信息、身体健康和情绪健康以及人口统计信息。两项先前被确定为影响生命周期认知功能的脑网络特性——熵（区域专业化）和模块性（网络分离度）——被用作弹性网络回归模型（elastic net regression models）中的结果指标，这些模型识别并排序了这些指标的预测因素及其与年龄的交互项。我们的模型利用允许预测因素之间存在高度共线性的方法，对影响脑网络特性的关键生物心理社会健康决定因素进行了排序，并确定了其普遍性，这与相关性研究的结果有显著不同。最终模型表明，生物性别、睡眠时长、工具性支持、视力、教育水平、社会隔离、舒张压和剧烈体力活动是最具普遍性的因素。生物性别表现出显著的调节效应，即男性在熵和模块性方面表现出比女性更明显的年龄相关差异。鉴于这些脑网络特性此前已被证明与认知功能有关，理解这些生物心理社会决定因素之间的复杂相互作用对于确定具有最大潜力维持或改善衰老过程中认知功能的干预目标至关重要。

引言

据估计，到2050年，全球将有1.53亿人患有痴呆症（Nichols等人，2022年）。流行病学研究和汇总的随机对照试验表明，通过优化生命周期中的几个关键领域的健康状况（包括心血管健康、身体健康和心理健康），至少可以预防45%的痴呆风险（Barnes和Yaffe，2011年；Livingston等人，2024年），因此，努力了解如何通过改变风险因素来降低痴呆发病率是一个重要的优先事项。领先的认知衰老模型强调了生物心理社会风险因素与痴呆相关机制（如血管疾病、关键蛋白质病理的积累和炎症）之间的复杂且相互依赖的关系（Josefsson等人，2012年；Livingston等人，2024年；Reuter-Lorenz和Park，2014年；Tangestani Fard和Stough，2019年）。此外，这些模型还表明，功能性脑网络既是这些病理变化导致认知衰退的途径，也是赋予韧性的关键机制，韧性被定义为尽管衰老或出现病理变化仍能保持功能的能力（Livingston等人，2024年；Reuter-Lorenz和Park，2014年）。

先前的文献（Deery等人，2023年）和我们的最新研究（Shankar等人，2024年）发现了两个关键图论指标的年龄相关差异——模块性（衡量网络分离度）和熵（衡量节点专业化）。随着年龄的增长，大脑的模块性降低是网络神经科学中一个重要且被广泛验证的发现（Song等人，2014年；Damoiseaux，2017年；Varangis等人，2019年9月4日；Deery等人，2023年），大脑的子网络表现出网络内部连接性的降低和网络间连接性的增加。然而，网络神经科学领域的最新批评指出，模块性的计算方法（即将大脑区域划分为不同的子网络并将每个脑区域分配给一个子网络）在生物学上并不合理（Faskowitz等人，2020年；Shankar，2024年）。最近引入的一种以边为中心的方法使用动态而非静态的节点连接性估计来聚类子网络，从而允许脑区域被分配到多个重叠的网络中（Faskowitz等人，2020年）。利用这种方法，我们可以计算熵这一指标，它衡量了一个脑区域参与所有脑网络的程度，较低的熵表明该脑区域具有高度专业化。

在我们之前的研究中，我们证明了在基于任务的功能性神经影像学分析中，熵和模块性与年龄之间存在强烈的共线性，但熵能够更好地定位与年龄相关的区域差异（Shankar等人，2024年）。此外，我们还发现，当在整体大脑水平上测量这两个指标时，它们显著调节了年龄与认知功能之间的横断面关系，即具有较高模块性和较低熵的个体在整个成年生命周期中表现出更好的认知表现（Shankar等人，2024年）。因此，模块性和熵最近被认为可能是脑网络韧性的潜在网络相关指标，这引发了关于这些网络指标的生物学、心理学和社会决定因素的重要问题。鉴于这些发现，我们当前研究的主要目标是识别这些网络指标的生物学、心理学和社会决定因素，以便在未来研究中将其作为可改变的生活方式干预措施，以影响脑网络特性和认知功能。

最近的研究开始识别可能影响网络发展和维护的具体人口统计学和生活方式因素。这些研究发现了一些与衰老相关的共同因素，如不良的心血管健康、代谢健康和睡眠不足会导致网络分离度降低（Ben Simon等人，2017年；Kong等人，2020年；Manza等人，2020年；Rashid等人，2021年）。其他因素，如情绪健康、压力以及焦虑和抑郁的精神症状也与认知衰退有关（Botto等人，2022年），但与功能性脑网络的关系研究较少（Gong & He，2015年；R. Wang等人，2022年；Yang等人，2019年；Ye等人，2015年；Yun & Kim，2021年；Zhang等人，2020年）。在儿童和青少年中，社会经济地位、教育水平和环境丰富度可以预测网络分离的轨迹和终点（Tooley等人，2021年）。在老年人中，教育程度同样被认为对网络特性和认知衰退具有保护作用（Chan等人，2021年；Kim等人，2021年）。

综合来看，这些证据表明，人口统计学和生物心理社会健康的许多方面可能会影响功能性脑网络的发展和维护。然而，目前文献中存在显著空白。具体来说，尽管许多单独的生物心理社会因素已被证明与网络分离特性有关，但尚不清楚这些高度共线的因素在综合考虑时如何不同地影响脑网络，以及这些关系如何随生命周期变化。我们提出需要以数据驱动的方式识别网络组织的决定因素，同时考虑到这些变量及其与年龄的交互作用。

因此，在当前研究中，我们选择了28个潜在的生物心理社会变量，这些变量可能基于先前的证据解释脑网络特性的变异。大致上，这些变量可以分为人口统计学因素（年龄、教育水平）、心理压力（抑郁、感知压力、情感和躯体焦虑）、社会福祉和社会资源（工具性和情感支持、社会隔离）、积极心理福祉（生活满意度、意义和目标）、疼痛（疼痛强度和干扰）、感觉功能（听觉和视觉敏锐度）、体力活动（步行、中等强度和剧烈体力活动）、睡眠（持续时间和效率）以及心血管和血管健康（甘油三酯、胆固醇、hsCRP、A1c、收缩压和舒张压、脉压和BMI）。我们使用了弹性网络回归（elastic-net regression）这种机器学习方法，该方法允许预测变量之间存在共线性，作为特征选择工具，以识别和排序两个功能性网络特性（全脑模块性和熵）的可改变和人口统计预测因素。这使我们能够考察脑网络特性与生物心理社会相关因素之间的关系，同时考虑到相关变量的复杂性和非线性。此外，我们还检查了包含年龄交互项的模型，以新视角探讨这些生物心理社会决定因素与网络特性的关系是否随年龄而变化。

章节片段

参与者和程序

本研究的初始样本来自2021年“生命周期人类连接组项目老龄化版”（Lifespan Human Connectome Project Aging 2.0）的横断面数据，包括725名年龄在34至100岁之间的健康个体（55.7%为女性）。有关数据集的描述，请参见补充方法部分和研究方案（Bookheimer等人，2019年；Harms等人，2018年）。从这个数据集中，我们共纳入了28个预测变量（表1），详细信息见补充方法部分。

样本人口统计学和描述性统计

最终数据集包括525名具有完整神经影像学结果变量和感兴趣的生物心理社会预测因素的成年人。从人口统计学角度来看，这些参与者的平均年龄为59.67岁（标准差=15.13岁），受教育年限为15.81年（标准差=2.07年），其中56.19%为女性。更多描述性统计信息见表1。我们观察到生物心理社会预测因素之间存在共线性，特别是在心血管健康变量中。

讨论

本研究使用弹性网络回归方法来考察共线的生物心理社会预测因素与功能性脑网络分离度和专业化程度之间的关系。我们的结果提供了关于可能预测生命周期中网络分离度和节点专业化的生物心理社会因素的见解。具体来说，我们发现生物性别、睡眠时长、工具性支持、视力、教育水平、社会隔离、舒张压和剧烈体力活动等因素

披露声明

作者声明没有实际或潜在的利益冲突。

数据声明

所有数据均来自公开可用的数据集“人类连接组项目生命周期2.0版本”（Human Connectome Project Lifespan 2.0 Release）。

验证声明

通讯作者声明，该研究尚未以任何形式发表（仅以摘要形式发表），也没有在其他地方接受发表审查；其发表已得到所有作者的同意，并得到了研究所在地的主管机构的默示或明确批准；如果被接受，也不会以相同的形式或任何其他语言（包括电子形式）在其他地方发表，除非获得书面同意。

未引用的参考文献

(Buysse等人，1989年；Cohen等人，1983年；Cook等人，2013年；Craig等人，2003年；Gamboa等人，2014年；PROMIS合作组，2014年；Lebedev等人，2014年；Nashiro等人，2017年；Puxeddu等人，2020年；Salsman等人，2013年；Varma等人，2013年；Wallin等人，2018年；Zecker等人，2013年)