脑小动脉闭塞性硬化相关的弥散异常：社区老年人群活体MRI与病理对照研究

《Neurobiology of Aging》：Diffusion abnormalities associated with brain arteriolosclerosis: An in-vivo MRI and pathology study in community-based older adults

　　

脑小动脉闭塞性硬化（brain arteriolosclerosis）是脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）的主要病理改变，常见于老年人，与认知及运动功能下降和痴呆风险升高相关。本研究旨在验证假设：在排除其他年龄相关神经病理改变及可见白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）的影响下，脑小动脉闭塞性硬化与白质中较低的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）及较高的弥散张量迹（trace of the diffusion tensor）独立相关。研究人员将154名参与Rush Memory and Aging Project、Religious Orders Study、Minority Aging Research Study及Rush阿尔茨海默病研究中心临床队列的社区老年人的活体弥散MRI（diffusion MRI, dMRI/dMRI-derived DTI）与详细死后神经病理学检查相结合。体素水平（voxel-wise）分析显示，在控制其他神经病理改变或WMH后，脑小动脉闭塞性硬化与全脑白质范围内FA降低及trace升高相关。该关联在前额叶皮层连接的白质纤维中更为显著。即使在轻度小动脉闭塞性硬化中也存在统计学显著的弥散异常（FA：β=-0.012, p=0.02），且随小动脉闭塞性硬化严重程度增加关联逐渐增强（中度：FA β=-0.03, p<0.001；重度：FA β=-0.033, p<0.001；中度trace：β=114×10-6mm2/s, p<0.001；重度trace：β=146×10-6mm2/s, p<0.001）。本研究结果表明小动脉闭塞性硬化对脑组织完整性具有独立的损害作用，并提示弥散成像可能在开发小动脉闭塞性硬化早期检测及进展监测标志物方面具有重要价值。

论文解读：脑小动脉闭塞性硬化相关的弥散异常——基于社区老年人群活体MRI与病理对照研究

本文发表于《Neurobiology of Aging》。脑小动脉闭塞性硬化（brain arteriolosclerosis，即小动脉壁透明样增厚、平滑肌细胞丢失及管腔狭窄）是衰老大脑常见的小血管病变，也是脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）的核心病理之一，与认知功能障碍、运动功能下降及痴呆密切相关。然而目前脑小动脉闭塞性硬化只能通过死后组织学检查确诊，其活体（in-vivo）无创检测手段尚不成熟。既往研究虽发现其与白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）及弥散各向异性有关联，但小动脉闭塞性硬化严重程度对各向异性分数（fractional anisotropy, FA）和弥散张量迹（trace of the diffusion tensor）的独立影响尚未明确。为此，研究人员开展了一项结合活体弥散MRI与死后详细神经病理评估的影像-病理对照研究，探讨小动脉闭塞性硬化对白质微结构完整性的独立影响、最易受累的白质区域及其与认知功能的关系。研究最终证实小动脉闭塞性硬化独立引起广泛白质FA降低与trace升高，且连至额叶的白质纤维受累最重，该改变在轻度病变阶段即可检出并随病情加重而进展，为开发CSVD早期影像标志物提供了依据。

主要关键技术方法

研究人员纳入来自Rush Memory and Aging Project（MAP）、Religious Orders Study（ROS）、Minority Aging Research Study（MARS）及Rush阿尔茨海默病研究中心African American Clinical Core（AA Core）队列且同时具备生前3T活体MRI及死后神经病理数据的154例受试者（平均年龄87岁，女性75%）。活体MRI采集包括3D MPRAGE T₁WI、T₂FLAIR及自旋回波平面成像（spin-echo EPI）弥散加权成像（b=1000 s/mm²，40方向，6个b=0），经TORTOISE进行涡流与头动校正、B矩阵重定向及张量拟合生成FA与trace图，采用TBSS（Tract-Based Spatial Statistics）将个体DTI数据配准至IIT Human Brain Atlas v.5.0白质骨架。WMH基于MPRAGE与FLAIR自动分割并归一化。尸检由盲法神经病理学家评估基底节区前份直径<50 μm小动脉的闭塞性硬化程度（0=无，1=轻度，2=中度，3=重度），同时评估动脉粥样硬化（atherosclerosis）、脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy, CAA）、大体/显微梗死、阿尔茨海默病病理负荷、LATE-NC分期及路易小体。统计分析采用FSL PALM进行体素水平线性回归（TFCE校正，1000次置换，FWER p<0.05），协变量含其他神经病理、WMH体积与体素水平WMH掩码、人口学、死前间隔及扫描仪型号；连接组分析基于IIT图谱88区追踪密度图像提取各白质连接的平均回归系数；不同严重程度下FA/trace差异采用区域水平线性回归（5000次置换）。

3. Results（结果）

3.1. Demographic, clinical, and neuropathologic characteristics（人口学、临床及神经病理特征）

154例受试者中42%无小动脉闭塞性硬化，34%轻度，18%中度，6%重度；64%具中/高度AD神经病理改变（AD neuropathologic change, AD-NC）。与仅行MRI及尸检未入组者相比，本队列小动脉闭塞性硬化程度略轻、MRI至死亡间隔更短、MMSE评分更高，代表较好的社区代表性。

3.2. Association of arteriolosclerosis with FA and trace（小动脉闭塞性硬化与FA及trace的关联）

在控制其他神经病理、WMH（体素水平及全脑体积）及混杂因素后，体素水平分析显示小动脉闭塞性硬化严重程度与全脑白质骨架广泛区域FA降低（FWER校正p<0.05）及trace升高独立相关。连接组矩阵显示连至额叶（frontal lobe）白质纤维的FA降低及trace升高关联最强。进一步分析表明，所有连至额叶白质纤维的平均FA越高、平均trace越低，受试者执行功能（executive function）越佳（FA：β=4.99, SE=1.72, p=0.004；trace：β=-0.0011, SE=0.0004, p=0.014），提示额叶白质微结构完整性介导小动脉闭塞性硬化对执行功能的损害。

3.3. Diffusion abnormalities in different arteriolosclerosis severity levels（不同小动脉闭塞性硬化严重度的弥散异常）

在体素水平分析呈显著关联的白质区域内，与无小动脉闭塞性硬化相比：轻度组FA显著降低（β=-0.012, p=0.02），trace升高未达显著（β=24×10^-6mm²/s, p=0.26）；中度组FA显著降低（β=-0.030, p=0.0002）、trace显著升高（β=114×10^-6mm²/s, p=0.0002）；重度组FA显著降低（β=-0.033, p=0.0002）、trace显著升高（β=146×10^-6mm²/s, p=0.0006）。FA与trace异常随小动脉闭塞性硬化严重程度呈渐进性加重趋势。

讨论与结论（Conclusion部分翻译）

本针对社区老年人群的研究表明，脑小动脉闭塞性硬化与白质中各向异性分数降低及弥散张量迹升高相关，该关联独立于其他年龄相关神经病理改变及白质高信号，凸显了小动脉闭塞性硬化对脑组织完整性的有害影响。虽然小动脉闭塞性硬化相关弥散异常见于全脑白质，但在连至额叶区域的白质连接中更为显著，且连至额叶白质连接的弥散特征与执行功能相关联，从而提示小动脉闭塞性硬化主要影响执行功能的潜在机制。此外，小动脉闭塞性硬化相关弥散异常模式可作为特征用于增强该病变的活体检测。再者，即便在轻度小动脉闭塞性硬化中弥散异常即有统计学意义，且随病理严重程度逐渐加重，提示弥散成像可能在开发小动脉闭塞性硬化的早期检测标志物、进展监测标志物及未来治疗效果评估标志物中发挥重要作用。