脑脊液α-突触核蛋白种子扩增试验联合淀粉样蛋白β42预测帕金森病认知功能下降

《Neurobiology of Disease》：Combination of CSF α-synuclein seed amplification assay and amyloid-β42 predicts cognitive decline in Parkinson's disease

　　

认知障碍是帕金森病（Parkinson's disease, PD）致残性非运动症状之一。脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）α-突触核蛋白种子扩增试验（seed amplification assay, SAA）可反映路易体病理改变，而CSF淀粉样蛋白β42（amyloid-β42, Aβ42）水平降低提示PD合并阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）型共病病理。本研究旨在探讨CSF α-突触核蛋白SAA与Aβ42状态联合是否能提升PD认知功能下降及痴呆风险的预测效能。研究纳入来自帕金森病进展标志物倡议（Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI）数据库的692名受试者，其中健康对照145名、PD患者547名，均具备CSF α-突触核蛋白SAA与Aβ42检测数据。根据α-突触核蛋白/淀粉样蛋白（synuclein/amyloid, S/A）状态将受试者分为四组：S?A?（n=140）、S?A+（n=67）、S+A?（n=307）及S+A+（n=178）。基线时PD患者α-突触核蛋白SAA阳性率达87.2%。载脂蛋白E ε4（apolipoprotein E ε4, APOE ε4）等位基因携带率在各组间差异显著（p<0.001），以S?A+组（50.8%）与S+A+组（33.7%）最高。S+A+组基线认知评分最低，S+A?组认知损害程度居中。纵向随访显示，S+A+组认知功能下降速度最快（p<0.001），S+A?与S?A+组亦呈显著但较缓的认知减退。多变量Cox回归分析表明，S/A状态每升高一个等级，痴呆发生风险增加（风险比=2.72，95%置信区间1.80–4.08，p<0.001）。CSF α-突触核蛋白与Aβ42联合分层可识别PD中加速认知下降及痴呆高风险亚群，为提升预后精准度与临床试验设计提供了潜在策略。

该研究发表于《Neurobiology of Disease》。帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，除震颤、强直、运动迟缓及姿势不稳等典型运动症状外，还伴随多种非运动症状，其中认知障碍最为致残且常被忽视。研究显示PD患者发生认知障碍的风险约为健康人群的六倍，病程达十年时痴呆发生率可达9%至27%。PD的神经病理标志为路易体，其主要成分为错误折叠并聚集的α-突触核蛋白，边缘系统及新皮质α-突触核蛋白病理与PD痴呆密切相关。约三成尸检确诊的PD病例同时存在AD病理，包括Aβ₄₂斑块与tau神经纤维缠结。已有证据表明，合并AD病理的PD患者疾病进展更快、认知损害更严重。2024年修订的AD生物学诊断标准将CSF Aβ₄₂等核心生物标志物用于定义AD神经病理改变，既往研究证实其可预测PD认知下降。CSF α-突触核蛋白SAA则能够高准确度检测路易体病理。已有研究提示，同时具备AD与α-突触核蛋白SAA生物标志物阳性的个体认知下降速度快于单一标志物阳性者。因此，研究人员假设同时具备α-突触核蛋白SAA与AD生物标志物阳性的PD患者认知下降最为显著，并基于PPMI队列开展验证。

关键技术方法方面，研究采用PPMI前瞻性国际多中心队列数据，纳入同时具备CSF α-突触核蛋白SAA与Aβ₄₂检测的参与者。CSF Aβ₄₂由宾夕法尼亚大学生物标志物研究实验室采用电化学发光免疫分析法在Elecsys cobas e 601仪器上测定，并使用转换公式校正为AlzBio3等效值，以<250 pg/mL为淀粉样蛋白阳性阈值。CSF α-突触核蛋白SAA由Amprion临床实验室按既定方案完成，优先采用24小时检测结果，辅以150小时检测结果。临床评估涵盖运动功能（MDS-UPDRS量表）与多领域认知测试（MoCA、HVLT、SDMT、LNS）。APOE ε4基因型由PPMI遗传学核心完成分型。统计分析采用ANOVA、Kruskal–Wallis检验、卡方检验、线性回归、线性混合效应模型及Cox比例风险模型，校正年龄、性别、教育年限及APOE ε4状态。

研究结果部分，首先在参与者特征与生物标志物分组中，研究人员将全队列分为S^?A^?、S^?A⁺、S⁺A^?及S⁺A⁺四组，发现各组在年龄、性别、教育年限上无显著差异，但APOE ε4携带率在S^?A⁺与S⁺A⁺组显著更高，运动功能评分在α-突触核蛋白阳性组更高，临床诊断分布与S/A状态显著相关。其次，在S/A生物标志物状态与人口学及遗传特征关联分析中，通过冲积图展示S/A状态与临床诊断、性别及APOE ε4状态的分布关系，显示α-突触核蛋白阳性主要集中于PD患者，淀粉样蛋白阳性更多见于APOE ε4携带者。第三，在基线认知表现方面，S⁺A⁺组在所有认知领域的评分均显著低于S^?A^?组，S⁺A^?组表现为中等程度的认知缺陷。第四，在基线S/A生物标志物状态与纵向认知下降的关联分析中，S⁺A⁺组在全球认知、情景记忆、执行功能及处理速度领域的下降速度最快，S⁺A^?与S^?A⁺组亦出现显著但较缓的下降。第五，在基线S/A生物标志物状态与痴呆进展风险的分析中，Kaplan–Meier生存曲线显示S⁺A⁺组痴呆无事件生存期最短，Cox回归证实S/A状态每升高一级，痴呆风险显著增加。

讨论部分总结，研究结果表明，CSF α-突触核蛋白SAA与Aβ₄₂联合可有效识别PD中认知损害最严重、下降最快且痴呆风险最高的亚组，与尸检病理研究中路易体与AD共病理加速认知恶化的发现一致。α-突触核蛋白阳性与PD高度相关，淀粉样蛋白阳性则与APOE ε4携带状态相关，提示APOE ε4可能促进PD共病理形成。双阳性亚组认知表现最差，单α-突触核蛋白阳性亚组表现为中等风险，单淀粉样蛋白阳性亚组认知损害相对较轻，支持两种病理协同加重认知损害的假说。研究顺应PD生物标志物诊断的发展趋势，提出基于CSF α-突触核蛋白SAA与Aβ₄₂的双标志物PD亚型分层体系，为精准医学及临床试验设计提供了新框架。未来研究应扩大人群多样性，结合淀粉样蛋白PET成像及tau病理标志物，进一步提升PD认知风险分层效能。