FAM129C基因中的移码突变通过B细胞对GABAA受体的反应，导致了贲门失弛缓症的发生

《Nature Communications》：A frameshift variant in FAM129C contributes to achalasia through B cell responses against the GABAA receptor

　　

摘要

贲门失弛缓症是一种罕见的食管运动障碍，其病因尚不完全清楚。在这项研究中，我们对贲门失弛缓症进行了大规模的三基因组测序分析，发现了一个由隐性遗传导致的FAM129C基因突变（p.Ala454fs）。我们利用CRISPR/Cas9技术构建了一个Fam129c突变小鼠模型，该模型再现了贲门失弛缓症的关键特征，包括生长迟缓、下食管括约肌（LES）压力升高以及抑制性神经元的选择性丢失。多组学分析显示，LES区域内的B细胞数量显著增加并处于激活状态，同时体液免疫反应也得到增强。时间进程实验表明，B细胞的积累先于神经元的明显损伤；而通过抗CD20抗体或静脉注射免疫球蛋白治疗可以部分恢复这些表型。进一步的蛋白质分析和细胞实验表明，GABA_A受体可能是循环自身抗体所针对的潜在靶点。综上所述，这些发现表明FAM129C基因是贲门失弛缓症的遗传因素之一，并支持了一种神经免疫机制，即B细胞激活和自身抗体介导的反应导致了抑制性神经元的损伤。这些结果为贲门失弛缓症的发病机制提供了重要见解，并强调了免疫调节策略在疾病早期干预中的潜在作用。