《Developmental Cognitive Neuroscience》：Prenatal and early-life determinants of neurodevelopment: A decade of discoveries and new directions in ABCD
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数十年关于健康与疾病的发育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）的研究强调，产前与围产期条件与长期神经认知发育密切相关。母体应激、物质使用、代谢紊乱、产科并发症、低出生体重及早产等暴露因素，
数十年关于健康与疾病的发育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）的研究强调，产前与围产期条件与长期神经认知发育密切相关。母体应激、物质使用、代谢紊乱、产科并发症、低出生体重及早产等暴露因素，已被证实与后代脑结构、认知功能及心理健康的差异存在关联。然而，既往研究大多受限于样本量较小、暴露测量狭窄或结局指标单一等不足。青少年脑认知发育研究（Adolescent Brain Cognitive Development Study, ABCD Study）为克服这些局限提供了前所未有的机遇，该研究在美国近12,000名9-10岁儿童中进行招募，采用滚动入组方式纵向随访，整合多中心统一标准的多模态磁共振成像（Multimodal MRI）、认知与行为测评、生物标本、遗传数据及丰富的环境测量指标，构建了具有人口学多样性的队列。回顾性照护者报告提供了关键的产前与围产期信息，可与青春期神经发育结局进行前瞻性关联分析。本综述综合了2017至2026年间发表的111项基于ABCD数据的研究成果，结果表明母体健康状况、物质使用、出生结局及累积性逆境与脑、认知和行为发育的变异相关。凭借其规模与多样性优势，ABCD研究推动了多模态影像与行为数据整合、发育轨迹纵向追踪等先进分析方法的应用，这些方法在其他研究中鲜有实现。尽管回顾性报告和影像中心间变异等方法学挑战仍然存在，ABCD研究在观察性框架内为阐明易损性与恢复力路径提供了独特机遇。该工作的洞见可为公共卫生策略提供信息，指导减少产前风险、强化早期生活环境以优化发育结局的政策制定。
**研究背景与问题**
健康与疾病的发育起源（DOHaD）理论强调，产前时期对后期神经发育具有关键意义。胎儿编程假说（即Barker假说）认为，胚胎期和胎儿期的发育条件可塑造器官的长期生理和结构特征，进而影响全生命周期的健康轨迹。母体应激、炎症或环境暴露等因素可通过影响胎儿脑发育，增加后代精神病易感性及神经发育障碍风险。然而，既往研究多受限于小样本、有限暴露评估或孤立结局指标。ABCD研究自美国启动，旨在绘制从儿童晚期至成年早期的大脑与认知发育图谱，通过分层概率抽样招募约11,800名基线年龄9-10岁儿童，收集年度多模态MRI、认知评估、生物标本及详细环境与行为测量数据。尽管ABCD研究最初并非设计用于探测产前暴露，其广泛范围和多维设计使其特别适合此目的，尤其是通过《发育史问卷》回顾性获取的产前与围产期变量。
**主要技术方法**
本研究利用ABCD官方网站的出版物注册库进行系统检索，结合MEDLINE/PubMed平行检索，采用关键词策略识别2017至2026年间发表的111项基于ABCD数据的研究。样本为约11,800名9-10岁美国儿童，来自21个研究站点，采用分层概率抽样以反映全国人口统计学特征，通过滚动入组进行年度随访。主要技术手段包括：多中心统一标准的多模态MRI（结构MRI、扩散MRI、静息态功能MRI及任务态fMRI）、NIH Toolbox认知评估、儿童行为核查表（Child Behavior Checklist, CBCL）等心理行为测评、回顾性照护者报告的产前与围产期暴露信息、遗传数据（全基因组关联研究、多基因评分）及地理编码的环境污染物暴露估计。分析方法涵盖潜在类别/轨迹模型、中介分析、多模态数据整合、机器学习及纵向统计模型，部分研究采用ComBat或longCombat等方法进行多中心影像数据协调，并应用抽样权重、分层分析及交互效应检验处理样本异质性。
**研究结果**
**3.1 产前物质暴露**
**3.1.1 大麻**：11项研究 examined产前大麻暴露（Prenatal Cannabis Exposure, PCE）。扩散MRI显示额顶白质纤维束微结构差异及皮层形态区域变异；Evanski等（2024）报告穹窿（fornix）分数各向异性（Fractional Anisotropy, FA）降低，提示PCE与白质完整性的细微关联。Baranger等（2024）发现额顶皮层及其关联纤维束灰白质区域特异性改变，以及纹状体静息态功能连接异常，部分扩散指标中介了PCE与注意力问题的关联。行为方面，Fine等（2019）及Paul等（2021）发现妊娠知晓后暴露与精神病易感性及内化/外化症状升高相关，而知晓前暴露无显著关联。Baranger等（2022）纵向证实这些关联持续至青春期早期。功能网络分析显示，PCE与大规模功能网络连接改变相关（Fu等，2026）；奖赏预期期间腹侧纹状体激活降低与精神病样体验相关（Amir等，2025）。睡眠研究发现PCE儿童整体睡眠质量较差（Winiger & Hewitt, 2020），且较长睡眠时长的保护作用在PCE儿童中减弱（Spechler等，2023）。
**3.1.2 酒精**：Lees, Mewton, Jacobus等（2020）报告产前酒精暴露（Prenatal Alcohol Exposure, PAE）与广泛心理行为及神经发育结局相关；Agarwal等（2025）将PAE确定为划分高风险行为组别的重要因素。Long & Lebel（2022）在低水平PAE儿童中发现白质结构差异；其纵向随访显示低水平PAE与持续较高行为问题及颅内体积增大相关（Long & Lebel, 2026）。Devine等（2025）发现任何PAE均与较差青少年睡眠结局相关，且低暴露水平存在非线性剂量关联。Gerlikhman & Sarkar（2024）表明精神健康问题多基因评分调节PAE与儿童精神病理的关联。
**3.1.3 烟草**：5项研究聚焦产前烟草暴露（Prenatal Tobacco Exposure, PTE）。Gonzalez等（2023）发现PTE与儿童身体健康及神经发育差异相关，产后健康可能中介这些关联。Puga, Doucet等（2024）报告PTE与灰白质对比度降低及尾状核等皮层下体积减小纵向相关。Kochvar等（2025）发现PTE与颅内体积降低、皮层表面积及厚度减少、特定区域脑沟深度改变相关。Puga, Dai等（2024）及Rodriguez Rivera等（2023）分别显示PTE与语言相关及结晶认知领域表现降低、广泛皮层/皮层下体积减少相关，结构脑差异部分中介认知差异。
**3.1.4 阿片类**：Hartwell等（2020）发现产前阿片暴露与前中央回体积降低相关。
**3.1.5 咖啡因**：Zhang等（2022）报告产前咖啡因暴露与额叶厚度降低、枕叶及后扣带回厚度增加相关，伴随外化行为升高。Christensen等（2021）发现其与白质微结构改变及精神病理增加相关。Agarwal等（2022）显示较高产前咖啡因使用与糖摄入增加及BMI升高相关，岛叶厚度增加及奖赏预期期间中额叶激活降低。Modi等（2025）纵向证实产前咖啡因暴露与BMI升高正相关。
**3.1.6 SSRI**：Moreau等（2023）发现产前SSRI暴露儿童抑郁症状小幅增加，左侧枕外侧皮层增厚及左侧顶上小叶面增大。Zanni等（2025）显示暴露青少年恐惧面部表情处理时杏仁核及相关边缘区域激活增强，焦虑抑郁症状升高。
**3.1.7 多物质及情境调节**：多项研究在统一分析框架内检验多种物质暴露。Marshall等（2025）发现PTE而非PAE与9-13岁皮层发育的区域特异性差异相关。Nadler等（2025）显示产前大麻与烟草联合暴露比单独暴露导致更大约束问题。Q. Li等（2026）报告物质特异性脆弱窗口：知晓前酒精暴露和知晓后大麻暴露与儿童精神病理关联最清晰。Xia & Vieira（2025）表明邻域环境与产前烟酒暴露交互塑造海马及海马旁回体积。R. Li等（2025）发现多物质产前暴露增加青春期前至青春期早期 adiposity 上升风险。Gu等（2024）指出控制更广泛环境及遗传因素后，许多产前暴露关联显著减弱。Lepow等（2024）发现产前药物暴露改变对恐惧 vs. 快乐面孔的神经反应，部分差异仅在伴随童年创伤时出现。
**3.2 产前污染暴露**：Szwed等（2025）发现产前NO
2暴露与皮层髓鞘信号边际负相关，但受扫描仪变异混杂。Kong等（2025）显示产前臭氧暴露与不利学校及邻域环境交互预测11-13岁边缘系统体积减小、认知功能降低及精神病样体验升高。Damme等（2026）发现产前及儿童晚期细颗粒物（PM）累积暴露与较小海马体积及较差工作记忆相关。Cotter等（2024, 2025）报告污染暴露与白质微结构关联，且较长高效睡眠可减弱污染与白质微结构改变的关联。
**3.3 早产与低出生体重**：Nath等（2023）识别早产儿童颞顶叶及背外侧前额叶皮层变薄，伴内侧前额叶及枕叶增厚，出生体重部分中介这些区域改变。Ji等（2023, 2025）报告早产儿童灰白质体积更大偏差，极低出生体重早产儿表现为皮层厚度增加、皮层面积减少及皮层下体积广泛降低，伴白质纤维束体积减弱，与认知功能降低、青春期时间改变及精神病理风险升高相关。Acosta-Rodriguez等（2025a）显示中度至晚期早产与额叶区结构及功能连接广泛改变相关，中介执行功能小幅降低。Taylor等（2025）发现早产与钩状束及扣带回FA降低、平均扩散率（Mean Diffusivity, MD）升高相关，预测更弱抑制控制，社会经济劣势放大此效应。Menu, Duffy等（2025）发现早产儿童"冷"执行功能缺陷从儿童晚期持续至青春期早期，"热"执行功能显示发展追赶。Nivins, Padilla, Kvanta, & ?dén（2025）显示胎龄每周降低均与认知评分降低相关。Ma等（2022）发现较低胎龄预测较小皮层体积及较低学业成绩。Zhou等（2025）报告小于胎龄及大于胎龄儿童均显示脑体积和面积改变。Menu, Ji等（2025）通过潜在剖面分析识别出早产儿童不同神经认知亚群：约40%持续低神经认知功能，约20%高于平均水平。Nolte等（2024）显示早产与社会经济劣势对皮层厚度的加性关联预测接受性词汇。
**3.4 母体代谢及高血压疾病**：Ahmed等（2023）发现妊娠期糖尿病暴露儿童多个区域皮层厚度降低，伴处理速度认知表现降低。Luo等（2023）显示妊娠期糖尿病暴露与BMI及腰围指标升高相关，内侧眶额皮层、前扣带回及楔前叶脑体积部分中介此关联。Ahmed等（2024）发现妊娠期高血压疾病无直接皮层厚度或神经认知差异，但出生体重和BMI中介其与认知结局的关系。Hsu等（2026）纵向显示妊娠期糖尿病暴露儿童青春期前BMI增长更大、青春期开始后皮层变薄更快。
**3.5 遗传研究**：Tissink等（2024）证明结构、功能及扩散MRI测量存在广泛遗传重叠，跨模态遗传因子显示强产前表达模式。Patel等（2022）显示与精神及行为结局相关的皮层区域间差异与放射状胶质细胞和中间前体细胞等产前细胞类型表达的基因相关。Cheng等（2022）识别精神分裂症与皮层下脑体积共享遗传位点，多显示产前发育高峰表达。Bhatt等（2025）报告胼胝体形态测量相关遗传变异富集于产前细胞组织及生长过程。Hughes等（2023）发现跨障碍多基因评分（包括注意缺陷多动障碍、自闭症、抑郁及抽动障碍）与脑结构功能相关，涉及基因在小脑产前表达富集。Eising等（2022）显示阅读及语言能力的遗传关联富集于胎儿脑活跃调控区域。
**3.6 多早期因素交互及累积效应**：Lindseth等（2025）应用数据驱动降维技术提取妊娠及出生相关四维度（母体妊娠并发症、母体物质使用、低出生体重/早产、新生儿并发症），发现不同维度与皮层体积模式有不同关联。Larson等（2025）及Larson & Moussa-Tooks（2025）从31个围产期变量提取六维度及五维度围产期逆境，强调类型和时间在早期风险中的重要性。Roffman等（2021）显示聚合产前负担与儿童精神病理升高相关。Staines等（2024）发现累积产前及围产期逆境增加精神病体验风险。Zhi等（2026）显示不良产前暴露负担增加与剂量依赖性精神病理增加及青春期皮层加速变薄相关。Carozza等（2025）发现包括产前风险的多重逆境与较低FA相关，进而预测接受性语言及数学缺陷。Wu等（2025）报告围产期健康因素通过胼胝体成熟塑造结构脑不对称发育轨迹，进而预测早期青少年结晶智力。
**讨论与结论**
ABCD研究通过整合遗传、神经影像、环境测量及行为结局于大型多样化纵向框架内，为理解产前及围产期因素与长期脑发育、认知及行为的关联提供了独特平台。研究证实母体健康状况、物质暴露、出生体重及胎龄等因素与神经发育差异相关，同时推动多模态数据整合及发育轨迹纵向追踪等先进方法应用。研究发现重申了既往确立的关联（如低出生体重与认知表现、产前物质暴露与后期精神病理），并通过大规模重复增强了证据可信度；更超出单纯重复，通过多模态数据整合精炼因果解释（如白质连接中介认知结局），并检验跨社会人口学子组的普适性。
方法学方面，回顾性父母报告可能引入回忆误差和暴露错分，神经影像存在扫描仪相关变异，样本排除标准导致相对健康队列可能低估极端效应。统计显著但效应量小的发现需谨慎解释。未来研究应链接ABCD与互补数据集（如HBCD研究）以澄清因果机制、识别敏感期并检验生物脆弱性如何被环境情境放大或缓冲，进一步发挥纵向多维方法在优化全生命周期发育结局策略中的潜力。
