阿尔茨海默病患者中癌症与代谢性脑病相关的危险因素

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Risk factors associated with cancer and metabolic encephalopathy in Alzheimer’s disease patients

　　

背景：阿尔茨海默病（AD）常与改变其临床病程的危险因素共存。癌症与代谢性脑病（ME）在 AD 患者中的共同存在代表了一种特别脆弱且研究不足的表型。研究人员调查了伴有与不伴有代谢性脑病的 AD 患者之间，癌症相关风险特征是否存在差异。方法：研究人员采用多变量逻辑回归分析，以识别区分以下两组患者的临床、血管、肺部、神经认知、精神及治疗相关因素：(i) 伴有代谢性脑病的 AD 患者中有无癌症者（AD + ME ± C）；(ii) 不伴代谢性脑病的 AD 患者中有无癌症者（AD – ME ± C）。利用调整后的比值比（ORs）及其 95% 置信区间（CIs）来识别危险因素及特定表型的关联。结果：在总队列中，10,516 名患者患有代谢性脑病，118,253 名患者未患此病。癌症共存见于 146 名 AD + ME 患者和 1,167 名 AD – ME 患者。在 AD + ME 患者中，癌症与脑血管意外（OR = 3.47, 95% CI 2.16–5.59）、继发性痴呆（OR = 9.89, 95% CI 3.26–29.98）、轻度认知障碍（OR = 5.20, 95% CI 1.98–13.27）、慢性阻塞性肺病（OR = 7.66, 95% CI 5.20–11.29）以及选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的使用（OR = 3.27, 95% CI 2.21–4.87） strongly 相关。相比之下，美金刚、丁螺环酮和丙戊酸与无癌症的 AD + ME 患者相关。在 AD–ME 患者中，癌症与血脂异常、外周血管疾病、充血性心力衰竭、动脉硬化、慢性阻塞性肺病（COPD）和皮肤溃疡相关，反映了慢性全身性疾病。结论：代谢性脑病在与癌症相关的 AD 中表现出不同的临床特征。伴有 ME 的患者表现出增加的全身性和神经性脆弱性（例如血管合并症和衰弱指标），而不仅仅是基线认知严重程度的差异。

**阿尔茨海默病合并癌症与代谢性脑病的临床特征及危险因素解析**

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为一种进行性神经退行性疾病，其临床过程常因共病而复杂化。随着全球人口老龄化，AD 患者常伴随多种系统性疾病，其中癌症与代谢性脑病（Metabolic encephalopathy, ME）的共存构成了一种特别脆弱且此前研究不足的临床表型。流行病学研究表明，尽管 AD 与癌症发病率在人群层面呈负相关，但一旦两者共存于同一患者，临床预后显著恶化，表现为诊断延迟、治疗耐受性差及死亡率升高。ME 作为急性认知恶化的常见可逆原因，在肿瘤患者中尤为多见，常由化疗、感染或器官功能障碍诱发。然而，目前尚不清楚在 AD 合并癌症的患者中，ME 的存在是否标志着独特的风险特征谱，以及其危险因素是否与未发生 ME 的患者存在本质差异。鉴于此，明确 AD 合并癌症患者中 ME 的特异性危险因素，对于早期识别高危人群、区分慢性神经退行性负担与急性代谢诱因具有重要的临床意义。本研究发表于《Frontiers in Aging Neuroscience》，旨在通过大规模队列分析，揭示不同表型下的风险特征差异。

本研究利用了 Prisma Health 阿尔茨海默病痴呆登记处（Prisma Health Alzheimer's Dementia registry）2010 年至 2013 年间的 5 年回顾性数据。研究纳入经标准化临床诊断标准（符合美国国家衰老研究所 - 阿尔茨海默病协会 NIA-AA 框架）确诊的 AD 患者，排除了非 AD 病因导致的认知障碍。研究人员收集了患者的人口统计学特征、合并症（如高血压、血脂异常、外周血管疾病等）、实验室指标及用药史。ME 的定义基于电子病历中有记录的中毒 - 代谢性脑病，需具备急性的精神状态改变及明确的系统性代谢或生理事因，并通过 ICD 编码及医师记录确认。研究采用多变量逻辑回归模型，分别比较了：(1) AD 伴 ME 患者中有无癌症者的差异；(2) AD 不伴 ME 患者中有无癌症者的差异。模型调整了人口学、心血管、肿瘤相关、神经精神及药物使用等多领域变量，以估算独立关联并最小化混杂偏倚。

研究结果显示，在总计 128,769 名 AD 患者中，10,516 名（约 8.2%）患有 ME。在伴有 ME 的 AD 患者亚组中，癌症共存者（AD + ME + C）表现出显著的急性全身性及神经脆弱性特征。具体而言，脑血管意外（OR = 3.47）、继发性痴呆（OR = 9.89）、轻度认知障碍（OR = 5.20）、慢性阻塞性肺病（COPD, OR = 7.66）以及选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）的使用（OR = 3.27）是癌症共存的强相关因素。这表明该亚组患者不仅面临肿瘤负担，更深受血管损伤、肺部疾病及精神症状复杂化的影响。相反，在无癌症的 AD + ME 患者中，美金刚、丁螺环酮和丙戊酸的使用更为普遍，提示其临床管理更侧重于神经精神症状的稳定。

在不伴 ME 的 AD 患者亚组中，癌症共存者（AD – ME + C）的风险特征则更多反映慢性系统性疾病的累积。血脂异常、外周血管疾病、充血性心力衰竭、动脉硬化、COPD 以及皮肤溃疡与该亚组的癌症共存显著相关。其中，皮肤溃疡显示出极高的关联度（OR = 52.43），可能反映了晚期恶性肿瘤相关的严重全身消耗和组织修复能力受损。此外，动脉硬化（OR = 5.31）和 COPD（OR = 3.16）也是重要预测因子。相比之下，高龄、失眠、尿路感染及胰岛素使用等因素反而与无癌症的 AD 患者更相关，提示了不同的疾病演进轨迹。

讨论部分指出，ME 的存在将 AD 合并癌症的患者划分为两个具有不同生物学轨迹的群体。AD + ME + C 患者表现为“急性失代偿”表型，其特征是血管负荷重、肺部疾病、精神复杂性和早期认知易感性（如轻度认知障碍），提示其大脑对急性代谢打击的储备能力极低。而 AD – ME + C 患者则呈现“慢性消耗”表型，以长期的血管病理、组织完整性破坏（如溃疡）和全身性衰弱为主，但尚未发生急性代谢性脑功能崩溃。研究还发现，胆碱酯酶抑制剂和美金刚的使用与较低的 ME 发生风险相关，但这可能反映了药物治疗背后的疾病阶段差异或医疗监护水平的不同，而非直接的因果保护效应。

综上所述，本研究结论认为，代谢性脑病在合并癌症的阿尔茨海默病患者中标志着一个具有高度全身和神经脆弱性的特定亚群。这类患者不仅承受肿瘤压力，更面临血管合并症、肺部疾病及急性感染等多重打击，导致急性认知功能失代偿。相比之下，未发生 ME 的癌症共病 AD 患者更多表现为慢性血管和系统性疾病负担。这些发现强调了在临床实践中，不能仅关注认知衰退的基线严重程度，而应高度重视血管健康、肺部功能及急性代谢诱因的筛查，特别是对于伴有轻度认知障碍或继发性痴呆的 AD 患者，及时识别并纠正可逆的代谢紊乱对于改善预后至关重要。未来的研究需结合纵向数据进一步阐明这些危险因素的时序关系及因果机制。