《Frontiers in Neuroscience》：Toward common treatment strategies: convergent proteinopathies and mitochondrial dysfunction in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）和帕金森病（Parkinson's disease， PD）是全球范围内最常见的两种神经退行性疾病（neurodegenerative disorders， ND），对老年人群的影响尤为严重。传统上，AD和PD被视为不同的疾病：AD以认知障碍和痴呆为特征，其病理标志是β-淀粉样蛋白（amyloid-β， Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles， NFTs）；而PD则以运动症状和最终发展为痴呆为特征，其病理标志是α-突触核蛋白（α-synuclein， α-syn）路易小体（Lewy bodies， LBs）。然而，这些病理特征并非某一种疾病所独有，大量AD患者脑中发现α-syn包涵体，而PD患者脑中也存在异常的tau蛋白。新近证据表明，病理性tau和α-syn不仅在AD和PD中频繁共存，还可能通过协同相互作用促进线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction），加速神经退行性变，并在这两种疾病中加剧认知能力下降。本综述旨在概述AD和PD的现有观点，并详细讨论它们的共性，重点阐述tau和α-syn的毒性如何在线粒体水平发生交汇。本文讨论了AD和PD中线粒体损伤的共同特征，包括复合物I缺陷、氧化应激（oxidative stress）、轴突运输受损、线粒体动力学（mitochondrial dynamics）改变以及线粒体DNA（mitochondrial DNA， mtDNA）损伤。以往的综述往往独立地研究AD和PD，而本综述特别关注tau和α-syn在线粒体功能障碍层面的汇聚性及潜在的协同相互作用，强调了一个可能为统一治疗策略提供信息的共享机制框架。通过研究和理解AD和PD神经退行性变的共同机制，可以确定共同的治疗策略。
本综述旨在探讨阿尔茨海默病和帕金森病的共同病理生理机制，特别是汇聚于线粒体功能障碍的蛋白质病理相互作用，以期为开发统一的治疗策略提供理论依据。文章主体内容总结如下：
**1 引言**
引言部分分别介绍了阿尔茨海默病和帕金森病的基本情况，并指出了两者在临床表现和发病机制上的重叠。
**1.1 阿尔茨海默病**
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病和痴呆形式，占所有痴呆病例的80%。衰老是最大的风险因素，全球有超过5500万患者。绝大多数病例为散发性（90-95%），通常在65岁后发病；少数为家族性（5-10%），由遗传性基因突变导致，在更早的年龄发病。AD的特征是进行性记忆障碍和认知能力下降，影响陈述性和非陈述性记忆。随着疾病进展，出现更广泛的认知和功能损害，包括推理、语言和视觉空间处理缺陷，并常伴有焦虑、抑郁、激越和睡眠障碍等行为心理症状。AD是一种复杂的进行性疾病，其潜在机制和病理变化往往在临床症状出现前多年就已发生，只有在出现轻度认知障碍（mild cognitive impairment）时才得到临床处理。当轻度认知障碍出现并得以诊断时，已发生显著的神经元功能障碍。虽然目前的治疗方法无法治愈AD，但可能适度减缓症状进展。
**1.2 帕金森病**
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，最初由James Parkinson于1817年描述为“震颤麻痹”。2019年全球估计有超过850万PD患者。PD是一种与年龄相关的疾病，发病年龄通常在60岁左右或之后。散发性PD占85-90%的病例，其余10-15%为家族性，由遗传性基因突变引起。PD的症状分为运动和非运动症状，运动体征是诊断的标志性表现。运动症状包括震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势不稳。多种非运动症状常在运动症状和PD诊断前10年或更长时间出现，包括胃肠道功能障碍、睡眠障碍、嗅觉减退、抑郁和焦虑。然而，其他非运动症状，如认知障碍，可能在PD诊断时就存在，但在疾病后期可能变得更加突出。
**1.3 重叠性**
AD和PD在临床表现上存在显著重叠，尤其是在发病年龄和进展为认知障碍方面。两种疾病主要影响60岁以上人群，并与痴呆的发展相关。虽然AD是最常见的痴呆原因，但认知能力下降在PD中也很普遍，早期高达30%的患者受影响，晚期高达90%。因此，与普通人群相比，PD患者发展为痴呆的风险增加3.5至6.1倍。临床医生通常难以准确诊断PD患者是患上了帕金森病痴呆（Parkinson's disease dementia）还是AD，因为疾病表现相似。同样，运动障碍，包括震颤和肌张力障碍，可能出现在AD的后期阶段，进一步突出了这些疾病之间的临床趋同性。
**2 神经退行性变**
该部分详细描述了AD和PD中的神经退行性变模式，并强调了两者在受影响脑区和神经递质系统方面的重叠。
**2.1 阿尔茨海默病**
AD的特征是进行性脑萎缩。在疾病早期，由于对学习和记忆至关重要的内嗅皮层和海马区发生神经退行性变，出现轻度认知障碍。神经病理学研究表明，神经退行性变在中度至中重度阶段发生率最高，在疾病晚期达到“临界点”后趋于平稳。神经退行性变从内侧颞叶和梭状回扩散到后颞叶和顶叶。通过MRI可检测到AD相关的脑容量丧失，表现为脑沟增宽和脑回萎缩。尸检结果显示脑沟尺寸可能减少多达50%。多种神经元亚型在AD中发生退化。基底前脑（basal forebrain， BF）内Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert， nbM）起源的胆碱能神经元退化，导致注意力、学习和记忆受损。BF是新皮质和杏仁核胆碱能神经支配的主要来源。谷氨酸能神经元也发生退化，占海马和大脑皮层神经元丢失的很大比例。海马和新皮层中约三分之二的突触使用谷氨酸，支持正常的认知功能。功能失调的谷氨酸能神经元可导致N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate， NMDA）受体减少，而该受体对学习和记忆至关重要。虽然其他神经元亚型也参与AD的发病机制，但证据主要将胆碱能和谷氨酸能神经元与AD相关的认知障碍和下降联系起来。
**2.2 帕金森病**
有强有力的证据表明PD中的神经退行性变始于临床前期。PD中研究最多的脑退化区域是产生多巴胺（dopamine， DA）的黑质（substantia nigra， SN），它是位于腹侧中脑的基底节的一个亚区。当因SN退化导致DA产生减少时，纹状体和其他基底节区域会发生多巴胺能神经去支配。基底节回路功能的丧失是PD经典帕金森运动体征的基础，包括震颤、姿势不稳、运动迟缓和肌肉僵硬。除了SN，退化也见于脑干区域，包括蓝斑、中缝核和迷走神经背运动核，以及皮质区域，如颞叶、顶叶、枕叶和扣带回皮质。丘脑、小脑、感觉运动皮质和皮质联合区也受到影响。总体皮质萎缩与PD的认知能力下降有关，甚至在疾病早期阶段就有皮质变薄的证据。这些区域的退化伴随着多种神经元亚型的丧失，导致PD的非运动症状。胆碱能变性，特别是在BF，是发展非运动症状（尤其是认知能力下降）的核心特征。血清素能（serotonergic， 5HT）系统的退化和功能障碍与睡眠障碍、认知功能障碍、抑郁和焦虑症状的发展有关。同样，主要源于蓝斑的去甲肾上腺素的丢失与睡眠障碍以及认知障碍、抑郁和焦虑有关。
**2.3 重叠性**
越来越多的证据表明，AD和PD中受影响的脑区在整个大脑中形成了相互连接的网络。胆碱能、谷氨酸能、去甲肾上腺素能和5HT通路在两种疾病中均受到影响。AD和PD之间一个共同的退化区域是BF。BF拥有大脑中最密集的胆碱能神经元群体，这些神经元深度参与学习、记忆、注意力和情绪调节。这些神经元通常投射到新皮层、海马和杏仁核。BF的胆碱能神经元在AD和PD的发展和进展早期就受到影响。有趣的是，BF的退化被发现先于认知能力下降，并可能作为AD和PD模型中记忆障碍的预测标志物。AD和PD也在早期共享单胺类神经递质系统的损伤。调节记忆和注意力的蓝斑去甲肾上腺素能通路在AD和PD中均严重受损。事实上，蓝斑是两种疾病中最先开始退化的区域之一。5HT通路在早期也受到影响。对AD患者的尸检研究发现，大脑多个位置的5HT受体密度降低。值得注意的是，这种受体密度的降低与纹状体DA水平下降有关，类似于在PD中观察到的多巴胺能丢失。
**3 蛋白质病理**
该部分详细阐述了AD和PD各自的核心蛋白质病理（Aβ/tau和α-syn），并重点分析了tau和α-syn病理共存、相互作用及其潜在协同机制。
**3.1 阿尔茨海默病**
AD病理的核心是细胞外Aβ斑块和细胞内由过度磷酸化tau组成的神经原纤维缠结（NFTs）的积累。Aβ来源于糖蛋白淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein， APP）的蛋白水解切割。APP由β-分泌酶切割产生不溶性Aβ单体，释放到细胞外空间，自我聚集成富含β-折叠的寡聚体，最终形成斑块。Aβ存在多种亚型，AD中最常见的是Aβ40和Aβ42。这个过程最早可在认知能力下降前20年的临床前阶段开始。Aβ斑块的负荷与认知能力下降和痴呆并无直接关联。相比之下，tau病理与认知障碍的发生更密切相关。Tau是一种微管相关蛋白，位于中枢神经系统的神经元内。在健康细胞中，tau支持微管组装、稳定性和轴突运输。Tau由微管相关蛋白tau（microtubule associated protein tau， MAPT）基因编码。MAPT有两个单倍型，H1和H2，其中H1与表达增加和神经退行性变有关，而H2可能对某些tau蛋白病（tauopathies）有保护作用。正常成年大脑表达相似（1:1）水平的3R和4R tau亚型。在AD以及其他神经退行性疾病中，tau的3R:4R比例被破坏。具体在AD中，4R增加而3R减少，导致约2:1的4R:3R比例。在正常情况下，tau是可溶性的且天然未折叠。当tau变得过度磷酸化时，它会失去与微管的亲和力，并聚集成富含β-折叠的丝状体，通过募集和错误折叠天然tau形成NFTs。tau包含85个潜在的磷酸化位点，似乎很容易被磷酸化，某些表位的过度磷酸化与神经退行性变、认知障碍和痴呆相关。tau 4R亚型是AD中最常鉴定出的亚型，并且似乎比其他亚型更容易聚集。内嗅皮层是tau病理最早影响的区域，之后向突触相互连接的区域扩散。Braak和Braak开发了一个包含六个阶段的方案来描述AD中NFT病理的发展和进展。
**3.2 帕金森病**
PD的病理标志是主要由α-syn组成的路易小体（LBs）和路易神经突（Lewy neurites， LNs）的存在。α-syn的生理作用仍在研究中；然而，已知α-syn是一种小细胞内蛋白，在神经元中丰富表达，定位于突触前末梢。α-syn的表达由位于4号染色体长臂21位点的SNCA基因编码。其主要氨基酸序列可分为三个主要结构域：N-末端结构域、中央结构域（称为非Aβ成分的阿尔茨海默病淀粉样蛋白域， non-amyloid-beta component of Alzheimer's disease amyloid， NAC结构域）和C-末端结构域。有趣的是，α-syn的NAC结构域最初是在AD患者的淀粉样斑块中鉴定出的成分。NAC结构域具有高度疏水性，对α-syn聚集至关重要。天然状态下，α-syn是未折叠的，但由于NAC结构域和C-末端之间的相互作用而保持紧凑，从而防止聚集。α-syn聚集也遵循淀粉样蛋白生成途径，即可溶性寡聚体转化为具有明显交叉β-折叠构象的不溶性纤维。这些聚集体可以以朊病毒样方式模板化α-syn单体，放大聚集过程。在常染色体显性PD中，SNCA基因发生突变，增强了α-syn的聚集特性。例如，A53T突变加速了α-syn纤维化。虽然散发性PD缺乏SNCA或其他基因的已知突变，但广泛的研究表明，野生型α-syn包涵体确实会形成并似乎在整个神经系统中扩散。类似于AD中的tau，Braak等人开发了一个包含六个阶段的分期系统来描述PD中α-syn病理在大脑中的进展。α-syn病变首先在延髓发展，然后在脑桥被盖，在第3阶段到达中脑（包括SN）。第4阶段进展到基底前脑和中脑皮质，但尚未影响新皮质。最后阶段（第5和第6阶段）的标志是病变扩散到新皮质，损害高级感觉联合区，最终累及大片新皮质区域。最近，α-syn病理也描述在PD患者的肠神经系统中，越来越多的证据表明，外周α-syn病理形成早于中枢神经系统路易病理的出现。
**3.3 重叠性**
在AD和PD以及其他神经退行性疾病中，患者很少只表现出单一的蛋白质病理，而更常见的是表现出多种蛋白质病（proteinopathies），尤其是在疾病晚期发病形式中。新兴证据表明，tau和α-syn在AD和PD背景下具有复杂的相互作用。值得注意的是，在高达60%的AD脑中发现了α-syn病理，而在高达50%的PD尸检脑中以及相关疾病路易体痴呆（dementia with Lewy Bodies）中也存在tau蛋白。tau和α-syn甚至被记录在PD中同一个缠结内聚集在一起。存在多种蛋白质病理，特别是tau和α-syn共病理，与加速的临床进展（包括认知能力下降）相关，总体上超过50%的痴呆患者表现出混合蛋白质病理。联合病理比单一病理更能预测认知能力下降和痴呆，无论单一蛋白质病的严重程度如何。此外，在具有AD样病理的PD患者中，与没有AD样病理的PD患者相比，α-syn聚集显著增加。然而，tau和α-syn共病理加速认知能力下降的确切机制仍不清楚。鉴于tau和α-syn共同存在时疾病进展增强的证据，假设这些蛋白通过协同相互作用进行。先前的报告表明，α-syn和tau在体外和体内可以促进彼此的纤维化和不溶性，表明存在协同相互作用和/或串扰（crosstalk）。特别是，α-syn被发现促进tau的过度磷酸化并启动tau淀粉样蛋白形成，而tau被发现加速α-syn的聚集和扩散。tau和α-syn已记录可诱导彼此交叉成核（cross-seeding），并且这可能通过朊病毒样机制发生。研究甚至表明，α-syn可能是tau发生构象变化以形成不溶性纤维的贡献者。总体而言，tau和α-syn共享几个关键的生物化学和病理学特性。两种蛋白在天然状态下都是固有无序蛋白，但在疾病条件下可形成淀粉样蛋白聚集体，采用异常的生化状态，包括过度磷酸化。促进tau和α-syn相互作用的进一步相似之处在于，两种蛋白都是细胞内定位的，而Aβ是细胞外的。
**4 线粒体功能障碍**
该部分分别阐述了线粒体功能障碍在AD和PD中的具体表现，并系统总结了两者在这一层面的汇聚特征。
**4.1 阿尔茨海默病**
大量研究将线粒体功能障碍确定为AD的一个核心病理特征。在AD脑中，线粒体被发现具有一系列异常，这些异常通常与tau或Aβ的存在相对应。AD中的线粒体功能障碍通常表现为细胞/线粒体呼吸酶活性降低、ATP产生改变以及自由基和活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平增加，这反过来可能导致mtDNA突变。除了这些异常，并且可能促进这些异常发生的是，在AD尸检样本和细胞模型中都记录到线粒体复合物（mitochondrial complexes， MC）I-IV活性的降低。线粒体复合物I水平的改变导致了早期AD病理中神经元稳态的丧失。tau负荷增加和线粒体功能障碍，特别是涉及复合物I的，与早期AD的记忆力下降有关。Tau积累与因轴突微管不稳定导致的线粒体轴突运输异常有关。高浓度的tau与线粒体分布受损有关，可能是由于聚集体阻断了轴突运输。Tau也与线粒体过度分裂有关，导致线粒体数量增多但尺寸变小，这与分裂增加一致。在线粒体轴突运输、分裂、融合和功能方面的异常在AD和AD模型中淀粉样斑块或记忆障碍发生之前就已被检测到，表明线粒体功能障碍是疾病的驱动机制。然而，其他研究表明，错误折叠的tau和Aβ可能反而驱动了线粒体功能障碍。在AD中，是蛋白质聚集先出现还是线粒体缺陷先出现仍不清楚。跨体内、体外和尸检环境的研究表明，单体和寡聚体Aβ与线粒体相互作用并可定位于其中。研究还发现Aβ与线粒体蛋白相互作用。Aβ水平升高和线粒体复合物I功能障碍会增加AD模型中的ROS产生，形成一个自我延续的毒性循环。
**4.2 帕金森病**
与AD一样，线粒体功能障碍广泛涉及PD的发生和发展，并被认为是疾病发病机制的核心。PD中涉及线粒体的最初线索是在发现MPTP和鱼藤酮（rotenone）抑制电子传递链（electron transport chain， ETC）中的复合物I功能并产生帕金森样症状后提出的。家族性PD中线粒体功能障碍的其他因素包括参与线粒体过程的基因突变，如parkin、LRRK2、PINK1、DJ1和SNCA基因。PD中也观察到mtDNA的改变，包括突变增加、缺失和维护受损。α-syn不仅是LB的主要成分，它也可能是PD线粒体功能障碍的主要贡献者。在PD模型中，α-syn已被观察到与线粒体膜相互作用并影响线粒体健康，影响分裂和融合事件，导致线粒体碎片化增加。野生型和家族性PD相关的α-syn变体都定位于线粒体并在PD模型中诱导氧化应激。当野生型α-syn在体外神经元中过表达时，被发现会引起线粒体结构异常和功能缺陷。α-syn还被证明与参与蛋白质进口的线粒体外膜蛋白TOM20相互作用，从而抑制线粒体蛋白质进口。与AD中一样，尚不清楚是蛋白质聚集先发生还是线粒体功能障碍先发生。证据表明线粒体功能障碍既可以作为α-syn聚集的上游影响因素，也可以作为其下游结果。
**4.3 重叠性**
AD和PD都表现出多种涉及线粒体功能障碍的机制，包括mtDNA损伤、氧化应激增加、线粒体生物能量学（bioenergetics）受损和异常的线粒体动力学。在生理上，线粒体是通过内线粒体膜上的ETC产生ATP的主要场所。因此，ATP的产生可能通过ROS的产生导致氧化应激，ROS是线粒体呼吸的副产物，已知其在正常衰老过程中增加，但在AD和PD中增加得更多，加剧了它们复杂的病理过程。ETC的复合物I是AD和PD线粒体缺陷之间的一个关键重叠点，在AD和PD的尸检组织中均显示表达和活性降低。复合物I损伤的一个后果是ROS产生增加，这促进了AD和PD的进展。随着线粒体功能障碍的持续，线粒体生物能量学进一步下降，导致ATP合成进一步受损和神经元损伤。AD和PD中共享/汇聚的线粒体特征包括：复合物I功能障碍（均显示活性降低，导致ATP减少和ROS增加）；氧化应激增加（均涉及ROS生成增多，导致细胞损伤并反馈至蛋白质聚集）；ATP产生/生物能量学受损（导致能量衰竭和神经元易损性增加）；线粒体动力学异常（均表现为线粒体过度碎片化，与分裂增强一致）；轴突运输受损（影响线粒体和其他神经元货物的运输）；mtDNA损伤增加（突变和缺失增多）；以及蛋白质-线粒体相互作用（Aβ、tau和α-syn均可直接与线粒体蛋白或膜相互作用，干扰功能）。
**5 当前治疗与疗法**
该部分概述了当前AD和PD的治疗策略，指出了它们的局限性，并强调了针对线粒体进行治疗的潜力。
**5.1 阿尔茨海默病**
目前没有治愈AD的方法，但有一些治疗可以减轻症状并可能减缓疾病进展。美国食品药品监督管理局（FDA）将当前药物分为两类：暂时缓解症状的和改变疾病进程的。症状治疗包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等药物。这些药物旨在减少或控制认知和行为症状，使患者能够维持日常生活活动能力。可能减缓疾病进展的治疗选择较少，但针对Aβ和tau的抗Aβ和抗tau策略的研究正在进行。截至2023年，有两种潜在的疾病修饰免疫疗法被FDA批准用于治疗轻度AD。这两种药物，Donanemab和Lecanemab，是抗Aβ抗体静脉输注疗法，通过从大脑中清除β-淀粉样蛋白发挥作用。这些药物的目标是针对AD的潜在病理而非症状学。
**5.2 帕金森病**
PD运动症状的金标准治疗是左旋多巴（levodopa），它是DA的前体。通过服用左旋多巴，可以在存活的SN神经元中补充DA，但这并不能治愈疾病，因为多巴胺能神经元继续退化。左旋多巴通常与卡比多巴（carbidopa）联合使用，通过阻断外周DA代谢来帮助其到达大脑。DA受体激动剂也被用作治疗；然而，这些药物不是直接提高DA水平，而是在大脑中模拟DA的作用。单胺氧化酶B抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol O-methyltransferase）抑制剂也常用，帮助阻断DA的分解。脑深部电刺激（deep brain stimulation， DBS）是一种非药物治疗选择，效果积极。DBS针对基底节-丘脑回路内的节点，刺激丘脑可改善震颤，刺激苍白球可改善僵硬和运动障碍，刺激丘脑底核可改善震颤、运动不能和僵硬。
**5.3 重叠性**
用于治疗AD和PD的胆碱酯酶抑制剂针对BF胆碱能神经元丢失导致的记忆障碍；但这些药物可能加重PD的运动症状。此外，AD和PD的治疗选择都包括美金刚（memantine），一种NMDA受体激动剂，通过保护大脑免受过量谷氨酸的影响来管理认知症状。AD和PD目前都没有可用的治愈方法，针对线粒体的药物也尚未用于临床。进一步研究共同的机制，包括蛋白质共病理和线粒体功能障碍，可能有助于为AD和PD开发更有效的疗法。
**6 开发中的线粒体特异性疗法**
该部分介绍了针对线粒体功能障碍的新兴治疗策略（如MitoQ和USP30抑制剂），并分析了这些策略如何影响tau和α-syn病理，为共同治疗提供新方向。
**6.1 MitoQ**
如前所述，线粒体功能障碍是AD和PD公认的一个特征。因此，多种针对线粒体通路的治疗策略正在开发中，但均未超过临床前阶段。针对神经退行性疾病中线粒体功能障碍最广泛探索的策略之一是使用抗氧化剂试图减轻氧化应激。虽然ROS被讨论为线粒体损伤的关键下游后果，但传统抗氧化剂疗效有限，部分原因是它们无法在治疗相关浓度下积聚在线粒体中。为解决这一限制，已开发出线粒体靶向抗氧化剂（mitochondria-targeted antioxidants， MTAs）以选择性地定位于该细胞器内。MitoQ是这类化合物中研究最充分的之一。MitoQ由一个类似于辅酶Q10的泛醌部分（ubiquinone moiety）连接一个亲脂性三苯基膦（triphenylphosphonium， TPP+）组成，通过线粒体膜电位使TPP+能够选择性积聚在线粒体中，而辅酶Q10本身则不能。定位后，MitoQ转化为其活性抗氧化形式泛醇（ubiquinol），发挥清除和中和ROS的功能，以帮助限制氧化损伤。动物研究表明，MitoQ可以减少氧化应激，改善线粒体功能，并减轻AD和PD模型中的神经退行性表型。然而，尽管临床前支持有力且在长期高剂量下安全性得到确认，临床结果却更为多变。
**6.2 泛素特异性蛋白酶30**
While antioxidant approaches aim to mitigate downstream consequences of mitochondrial dysfunction, an alternative strategy is to enhance mitochondrial quality control by promoting removal of the impaired mitochondria. Mitophagy, a mitochondria-specific form of autophagy, plays a critical role in maintaining mitochondrial integrity, and its disruption has been strongly implicated in both AD and PD. In particular, the PINK1–Parkin pathway has emerged as a central regulator of mitophagy, where damaged mitochondria are tagged for degradation through ubiquitination of outer mitochondrial membrane (Bingol et al., 2014). This pathway is negatively regulated through ubiquitin-specific protease 30 (USP30), a mitochondrial deubiquitinase found to localize to the outer mitochondrial membrane and function by removing ubiquitin from Parkin-tagged mitochondria. As such, inhibition of USP30 has emerged as a promising therapeutic strategy to enhance mitophagy and facilitate the clearance of dysfunctional mitochondria (Wang et al., 2022). Cell and animal models of AD and PD have found inhibition of UPS30 to enhance mitophagy, improve mitochondrial function, reduce oxidative stress, and even provide neuroprotection (Jiang et al., 2023; Fang et al., 2023; Siwach et al., 2025). Notably, mitophagy-enhancing strategies, including USP30 inhibition, have advanced to early-phase clinical trials, underscoring the potential of targeting mitochondrial quality control pathways in neurodegenerative disease such as AD and PD (Antico et al., 2025).
**6.3 对tau和α-突触核蛋白病理的影响**
这些治疗策略的相关性因tau和α-syn病理与线粒体功能障碍之间的既定联系而进一步凸显。如前所述，tau和α-syn都已被证明通过不同但重叠的机制损害线粒体功能。此外，线粒体ROS升高与tau过度磷酸化和α-syn聚集均有关，表明氧化应激不仅是病理的结果，也可能是其进展的驱动因素。在此背景下，线粒体靶向抗氧化剂如MitoQ可能通过减少ROS介导的损伤并限制对蛋白质聚集的下游影响，来中断这种前馈循环。与此同时，越来越多的证据表明，tau和α-syn都导致线粒体质量控制受损，导致功能失调的线粒体积聚。在tau和α-syn病理模型中均观察到线粒体自噬通路的破坏，进一步加剧了细胞应激和神经元易损性。因此，通过抑制如USP30等负向调节因子来增强线粒体自噬，代表了一种恢复线粒体更新和能量平衡的策略，这反过来可能增强细胞防御机制以减少蛋白质聚集体负担。总之，这一框架将线粒体功能障碍不仅定位为tau和α-syn毒性的下游后果，而且是疾病进展的积极贡献者，并强调了线粒体靶向干预作为破坏这种致病性反馈循环的一种手段。
**7 结论性评述**
该部分总结了全文的核心观点，重申了AD和PD在临床、病理及线粒体功能障碍层面的汇聚性，并展望了基于共同机制的联合治疗策略的未来方向。
While AD and PD have historically been defined by their distinct initial clinical presentations, both diseases eventually involve cognitive decline and dementia. Significant overlap exists due to the prevalence of mixed pathologies and shared regions that undergo neurodegeneration. Mixed pathologies are common in late-onset neurodegeneration, with tau and α-syn frequently co-existing, exacerbating neuronal dysfunction and enhancing cognitive decline when both proteinopathies are present. Tau and α-syn pathologies are both known to impact mitochondrial function and cause oxidative stress through mechanisms such as complex I dysfunction, altered mitochondrial dynamics and bioenergetics, and impaired axonal transport. While Parkinson’s disease is initially characterized by motor dysfunction, these shared mechanisms also contribute to cognitive impairment as the disease advances. Shared mitochondrial dysfunction contributes to neuronal degeneration and cognitive decline. Currently, there are no FDA-approved mitochondria-targeting treatments for either AD or PD. Given the extensive evidence demonstrating mitochondrial dysfunction as a driver of disease in both AD and PD, the development of therapies targeting mitochondria could serve as a unifying approach to mitigate neurodegeneration and cognitive decline. However, given the multifactorial nature of neurodegenerative disease, targeting mitochondrial dysfunction in isolation may not be sufficient to fully halt disease progression. As such, there is increasing interest in combining mitochondria-targeted strategies with existing therapeutic approaches. Current treatments for AD and PD largely focus on symptomatic management or modulation of specific pathways, such as cholinergic signaling, dopaminergic function, or protein pathologies. However, these approaches do not directly address the underlying mitochondrial dysfunction that contributes to neuronal vulnerability. Integrating mitochondria-targeted interventions, including antioxidants such as MitoQ or mitophagy enhancers such as USP30 inhibitors, with existing therapies may provide a more comprehensive approach by simultaneously targeting both upstream drivers and downstream consequences of disease. For example, combining mitochondria-targeted strategies with therapies aimed at reducing tau or α-syn burden may help to disrupt the reciprocal relationship between protein aggregation and mitochondrial dysfunction. In this context, mitochondrial interventions may enhance neuronal resilience and improve the overall efficacy of current treatments. Ultimately, a combinatorial therapeutic approach that addresses multiple interconnected aspects of neurodegeneration, including protein aggregation and mitochondrial dysfunction, may be required to achieve impactful and sustained benefits in both AD and PD contexts.
