综述：表皮细胞与皮肤感觉神经系统的相互作用：系统性综述

《Frontiers in Immunology》：The interplay between epidermal cells and the cutaneous sensory nervous: a systematic review

　　

皮肤是人体最大的感觉器官，具有极其复杂且多样化的神经结构。一个神经网络分布于表皮、真皮和皮下组织之中，形成了高度复杂的组织架构，并揭示了皮肤系统与神经系统之间深层的功能联系。本综述系统性阐述了皮肤感觉神经的分布模式，详述其不同的功能特性，并深入探讨表皮细胞与感觉神经系统之间的双向调控性交叉对话。研究重点不仅限于这些细胞与神经之间的直接通讯，还进一步拓展至这些相互作用潜在机制的讨论，包括化学信号传递以及免疫反应调控。本综述还进一步论述了感觉神经在皮肤病理中的作用，涵盖其在慢性炎症、疼痛感知、创伤愈合、色素沉着及其他相关过程中的功能。

Introduction

本文围绕皮肤感觉神经网络与表皮细胞之间的双向调控展开综述。文章指出，皮肤不仅承担屏障保护、感觉感知、免疫防御、体温调节和内分泌等功能，而且依赖密集的感觉神经末梢将外界机械、温度和伤害性刺激传入中枢。作者强调，表皮并非被动屏障，角质形成细胞等表皮细胞可表达多种神经肽受体，并分泌细胞因子、生长因子和神经递质，从而动态调节感觉神经活性。由于皮肤与神经系统均起源于外胚层，这种共同发育来源与紧密解剖毗邻为神经-表皮串扰提供了结构基础，也为皮肤病与神经系统疾病的临床共病现象提供了生物学解释。

Skin structure

文章首先概述皮肤的层次结构。表皮由复层鳞状上皮构成，可分为角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层，其中角质形成细胞是主要细胞类型，负责持续增殖、分化与更新。除角质形成细胞外，表皮还包括黑素细胞、朗格汉斯细胞（LCs）、Merkel细胞以及游离神经末梢（FNEs）。真皮位于表皮下方，分为乳头层和网状层，承担机械支撑、营养供给及免疫调节等作用。乳头层富含毛细血管、淋巴管、FNEs 和 Meissner小体；网状层则含有更致密的胶原和弹性纤维、大血管、神经及皮肤附属器。皮下脂肪组织除缓冲外伤、储能和体温调节外，也参与天然免疫。毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器嵌于真皮并延伸至皮下，其中毛囊具有丰富神经和血供，为感觉转导提供重要解剖基础。

Cutaneous nerves

作者指出，皮肤神经支配主要由躯体感觉神经和自主神经构成，其中自主神经以真皮交感胆碱能纤维为主，调节血管、淋巴管及附属器稳态；而在数量上占主导的是感觉神经纤维。来自脊神经背根神经节（DRG）和三叉神经节的感觉神经元轴突广泛延伸至表皮与真皮。依据髓鞘化程度和传导速度，皮肤感觉神经分为Aβ、Aδ和C纤维。Aδ和C纤维形成FNEs，主要承担痛觉、温觉和瘙痒等传导；Aβ纤维多与特化结构结合，构成触觉机械感受器。

Nerves distribution and function

在功能层面，Aβ纤维主要介导触觉和精细机械刺激识别，Aδ纤维多参与冷觉和快痛传导，C纤维则广泛参与温热觉、痛觉、瘙痒及部分愉悦性轻触感知。文章强调，不同类型神经纤维在皮肤不同层次和附属器中的分布差异，决定了它们在外界刺激编码中的功能分工。

Distribution of sensory nerves in the epidermis

表皮内的FNEs主要由C纤维构成，起自表浅真皮神经丛，穿过真皮乳头进入表皮，并在不同层次形成终末分支。C纤维在表皮神经纤维中占绝大多数，可分为肽能性和非肽能性亚群：前者多终于棘层，受神经生长因子（NGF）调控，并释放P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）；后者延伸至浅表颗粒层，受胶质细胞系来源神经营养因子（GDNF）调控，并表达Mas相关G蛋白偶联受体（MRGPR）和P2X受体等标志物。另一方面，部分Aβ纤维进入表皮后脱髓鞘，其裸露末梢与Merkel细胞共同形成Merkel细胞-神经突复合体，承担持续压力和精细触觉特征编码。

Distribution of sensory nerves in dermis

在真皮中，有髓感觉神经自浅筋膜向乳头层延伸并形成复杂神经丛。Aδ纤维多终于浅表真皮，Aβ纤维则进入更深层并形成Meissner小体、Pacinian小体和Ruffini小体等特化机械感受器。Meissner小体适于感受低频振动和轻触；Pacinian小体对突发机械变形和高频振动极为敏感；Ruffini小体则偏向持续性牵张和皮肤拉伸感知。对于有毛皮肤，神经丛围绕毛囊不同区段形成特定支配模式，尤其Aβ、Aδ和C纤维形成的lanceolate endings与毛发位移感知密切相关。

Keratinocytes and sensory nerves

文章将角质形成细胞与感觉神经的互作分为间接调控和直接调控两类。间接调控方面，角质形成细胞可释放NGF、GDNF、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素-3和-4、三磷酸腺苷（ATP）、细胞因子及其他生物活性分子，从而增强FNEs存活、分化和兴奋性，并调节疼痛与瘙痒。IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）等可直接作用于感觉神经元并诱发瘙痒或疼痛。角质形成细胞还表达多种瞬时受体电位（TRP）通道，包括TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPA1和eTRPM8，这些通道参与热、冷、机械与炎症信号转导，并通过Ca²⁺内流影响炎症介质释放、瘙痒、疼痛及表皮稳态。除TRP通道外，角质形成细胞还表达电压门控钠通道（VGSC）、电压门控钙通道（VGCC）、乙酰胆碱受体（AChRs）、谷氨酸（Glu）受体及肾上腺素能受体等。对于PIEZO1，文中指出其可能参与机械敏感性调控，但其在角质形成细胞与躯体感觉神经元之间的具体作用仍存在不同研究结论。

Direct regulation

直接调控部分强调，角质形成细胞与FNEs之间可能存在类似突触的快速通讯。研究发现，人角质形成细胞表达突触前相关蛋白，如synaptophysin、synaptotagmin-1 和 syntaxin 1A，并可在TRPV1激活后诱导囊泡胞吐，释放神经活性介质，从而增强邻近感觉神经元电活动。另有研究提示，角质形成细胞可部分包裹表皮神经纤维，connexin 43 可能介导其细胞间联系并参与ATP依赖的信号传导。光遗传学和化学遗传学实验进一步支持角质形成细胞本身即可调控伤害性感受和温度感觉，说明其在皮肤感觉转导中具有主动而非附属的作用。

Merkel cell and sensory nerves

文章指出，Merkel细胞位于无毛皮肤基底层及有毛皮肤的touch dome区域，与Aβ感觉末梢形成突触样连接，是经典的慢适应性I型（SAI）机械感受复合体核心组成。PIEZO2是Merkel细胞机械转导的关键离子通道，其激活引发Ca²⁺内流和神经递质释放，进而激活Aβ传入神经。关于递质种类，文中讨论了Glu、5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）等候选分子，但其主导递质身份仍存在争议。除触觉外，Merkel细胞-神经突复合体还参与机械性瘙痒和机械性异常痛。病理状态下，该复合体与瘙痒感受性C纤维之间可能形成异常功能连接，促进alloknesis和瘙痒-搔抓恶性循环。PIEZO2在机械性异常痛中的作用也得到动物模型与人类遗传学研究支持。

LCs and FNEs

在朗格汉斯细胞部分，作者将其定位为连接感觉神经与皮肤免疫的重要枢纽。LCs位于表皮棘层，可动态伸缩树突进行抗原监视，并在稳态或炎症时迁移至区域淋巴结发挥抗原呈递功能。文章总结了LCs的两类亚群及其不同来源。感觉神经末梢可通过血管活性肠肽（VIP）等神经肽调节LCs的抗原呈递能力；相反，神经去支配会损害LCs激活和迁移，导致其在表皮积聚。另一方面，LCs耗竭可减少皮肤神经数量，尤其影响MRGPRD阳性FNEs，并诱发肥大细胞高反应性与皮肤炎症。文中还提到，LCs通过大麻素受体2、NGF/Trk-A及晚期糖基化终产物受体（RAGE）等通路参与机械性异常痛和糖尿病相关疼痛，并可能通过IL-31参与瘙痒调控。

Melanocytes and sensory nerves

黑素细胞与感觉神经均来源于神经嵴，具有共同发育基础、相似信号通路和紧密空间邻近性，因此存在重要功能串扰。文章指出，在老年性雀斑中，黑素细胞可与FNEs直接接触，感觉神经元分泌repulsive guidance molecule B 促进黑素细胞存活和黑色素形成，提示神经可直接调控皮肤色素沉着。对于毛发颜色，交感神经激活后释放NE，可驱动黑素细胞干细胞（McSCs）快速增殖、分化和迁移，导致其过早耗竭并促进毛发变白。

Conclusions

结论部分认为，皮肤感觉神经与表皮细胞之间的相互作用是维持皮肤完整性、免疫稳态和感觉功能的核心机制。角质形成细胞、Merkel细胞、LCs 和黑素细胞均可通过可溶性介质、受体信号及突触样接触与感觉神经发生双向交流，这些机制与银屑病、特应性皮炎及神经性皮炎等多种皮肤病密切相关，并可能与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病风险增加有关。作者认为，未来应重点解析表皮神经如何精确调控免疫监视、炎症管理和皮肤衰老，以及这些调控网络在疾病中的失衡机制。基因组学、蛋白质组学和单细胞测序等高通量技术，将为神经-皮肤互作机制解析、早期诊断、个体化治疗和新药研发提供重要支撑。