《Frontiers in Neurology》：Non-linear measures of movement variability in multiple sclerosis: a clinical narrative review of Lyapunov exponent and entropy applications in balance and gait
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人类运动变异性是指重复任务中运动表现的自然波动，是健康生物系统的基本特征，其改变是神经功能障碍的标志。非线性测量提供了一套强有力的互补工具，能够捕捉这种变异性的复杂性，揭示传统基于时间和距离的线性指标常遗漏的运动控制模式。通过量化运动的稳定性、适应性和可预测性
人类运动变异性是指重复任务中运动表现的自然波动，是健康生物系统的基本特征，其改变是神经功能障碍的标志。非线性测量提供了一套强有力的互补工具，能够捕捉这种变异性的复杂性，揭示传统基于时间和距离的线性指标常遗漏的运动控制模式。通过量化运动的稳定性、适应性和可预测性等特征，这些方法可基于观察到的运动动态变异性，为神经肌肉功能提供关键洞见。这在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）中尤为重要——感觉运动通路的中断会导致运动模式改变，这些改变可作为早期功能障碍的信号，并指导靶向干预。本叙述性综述旨在探讨现有证据，说明步行和平衡的非线性测量在检测MS细微变化、监测疾病进展及评估治疗效果方面的临床应用。
引言
运动变异性的隐藏语言
神经康复临床医生在多发性硬化（MS）患者中可观察到多种非典型运动模式：部分表现为不受控制的、不自主的共济失调样运动，另一部分则表现为僵硬、过度受控且认知负荷极高的运动。传统观点认为，这种变异性是运动控制系统神经损伤导致的无意义“噪声”。但新证据表明，这些波动包含神经控制机制的关键信息，可能对神经康复具有重要预后价值。一定程度运动变异性是健康的，反映了神经运动控制在不同环境中的适应能力，而过度变异性则具有病理性。Stergiou和Decker提出了最优步态变异性概念，即介于过度稳定与过度混沌之间的“最佳区间”，这两种极端状态常与病理状态相关。MS中小脑、感觉或皮质脊髓通路脱髓鞘和病变会破坏这种平衡，导致过度不规则或异常一致、僵硬的运动模式（如痉挛相关表现）。这两种相反的表现凸显了同一疾病过程可因受累神经系统不同而产生不同的运动特征，由此引出临床问题：如何更好地利用和解读个体运动特征以优化康复结局？
当前运动变异性测量依赖时空指标（如范围、标准差SD、变异系数CV），无法捕捉运动模式随时间的重要变化，仅能反映波动幅度，无法区分适应性灵活性与病理性不稳定。研究显示，三种完全不同的步长时间序列可产生相同的平均值，掩盖运动控制的关键信息：两名步长变异性相同的患者，一名表现为平滑、节律性的波动，另一名表现为无规律、不可预测的振荡，传统评估无法区分这两种临床情况，也无法量化高度动态过程的性能。这一局限限制了临床判断：观察到的变异性是有利的还是有害的？何种康复策略可恢复“健康”变异性？
运动控制系统是非线性的，即输入的综合效应不等于各单独输入效应的总和，它依赖神经、肌肉骨骼、心血管、呼吸和代谢系统的生理交互，这些系统在不同生理时间尺度上相互作用并适应环境，产生每次重复都固有可变性的协调运动行为。Bernstein对专业铁匠的研究显示，尽管锤击落点一致，但手臂和关节的运动轨迹每次摆动都存在差异，这种“无重复的重复”证明变异性并非单纯噪声，而是灵活、适应性控制的功能特征。MS中脱髓鞘和感觉反馈中断会干扰系统交互，导致运动不可预测且适应性下降。基于动力系统理论，非线性指标可通过揭示运动变异性中隐藏的（失）组织模式，克服传统测量的局限，即使变化十分细微也能提供具有临床意义的步态评估。
非线性分析方法从原始运动时间序列数据中提取临床相关信息，通过表征多个时间尺度的运动变异性与时间组织特征，为感觉运动控制提供互补洞见。这些指标源于运动时间序列信号，最常用的是步行或站立任务中记录的躯干加速度或节段运动等运动学数据，可通过光学动作捕捉、测力台等实验室设备或惯性测量单元（IMU）等可穿戴技术获取，记录特定身体节段的加速度和角速度。记录信号的部位（如躯干 vs 下肢）和方向（如前向AP vs 侧向ML）会影响指标解读。本综述将结合研究结果报告具体技术、传感器放置和信号方向，并在后续章节详细讨论测量注意事项。
这类方法有望提供三项核心能力：①在临床症状出现前检测细微神经功能改变；②区分适应性代偿模式与失适应性病理性运动；③以高灵敏度量化康复改善效果。这使临床医生能更早识别高危患者、提供更个性化的治疗，并更精准地追踪治疗结局。尽管多种非线性指标已应用于步态和平衡分析，本综述聚焦于Lyapunov指数（LyE）和熵指标，因其在MS中临床解释更清晰、现有证据更充分。
尽管研究验证充分，这些工具向临床实践的转化仍较缓慢。本综述围绕临床医生需要回答的核心问题展开：这些非线性指标揭示了什么感觉运动神经功能信息？如何将其纳入临床决策流程？在临床实践中实施这些方法需要何种技术？
本综述关注两大功能领域：站立时的平衡控制和步行稳定性。这两者是MS患者（PwMS）最常见、致残性最高的症状之一，无论疾病轨迹如何均会发生。通过检视非线性指标如何解码各领域特定的运动控制缺陷，本综述旨在帮助临床医生清晰理解MS如何破坏运动组织，以及对评估和康复的潜在意义。
临床实践中的非线性指标概念解读
Lyapunov指数（LyE）：动态稳定性与扰动响应
LyE提供了具有临床意义的局部动态稳定性（LDS）测量，描述人体在日常活动中对自然波动的响应方式。发散率（即微小运动偏离稳定模式的速率）可在不同时间窗（如姿势任务中0~0.75 s）或周期归一化范围（如步行中0~0.5步长，称为短期发散）内测量，后者常报告为局部发散指数（LDE），是源自运动学、质心（CoM）或压力中心（CoP）时间序列的LyE有限时间估计，反映轨迹初始发散速率，因此对检测站立和步行中系统应对自然发生的小扰动的能力特别敏感。
这些短期窗口捕捉了神经系统纠正小扰动的能力，是评估跌倒风险最具临床相关性的指标。线性指标量化变异性幅度，LyE则考察自然运动变异性随时间的变化，为神经系统维持运动控制的方式提供洞见。从临床视角看，LyE反映了患者在站立或步行中对轻微扰动（包括体重转移、注意力分散、环境变化）的应对能力。
LyE的解读具有任务依赖性：步行时更高的LyE值提示稳定性更差，因为微小偏差快速发散且难以控制，对应步态不可预测或难以从小干扰中恢复的患者；而站立时，面对感觉挑战的LyE降低则提示适应性丧失，姿势控制变得过度僵硬、灵活响应能力下降。站立时的低LyE本质上具有歧义性：可能反映真正的局部稳定性，也可能反映病理性僵硬。结合熵类复杂性指标解读可增强解释力，二者共同为姿势控制系统的适应性提供互补视角。健康个体的中等LyE值反映了与任务需求匹配的稳定性与适应性的最佳平衡。
熵指标：规律性、可预测性与运动复杂性
熵分析通过量化运动输出的规律性和可预测性，揭示运动模式随时间的组织方式。与时空指标仅量化变异性幅度不同，熵表征运动的时间结构，反映特定模式从一个时刻到下一时刻重复的可能性。
单尺度熵指标（如近似熵ApEn、样本熵SampEn）在单一时间尺度上量化时间序列的规律性或可预测性：低值提示高度规律、重复的模式，可能反映僵硬或受限的运动控制；高值提示更强的无规律性和更低的可预测性，可能提示无组织或噪声模式；中等平衡值则提示真实世界功能所需的健康适应性。该谱系可从模拟信号直观展示：病理性僵硬对应低熵的高度规律、可预测波形；健康适应性对应中等熵的较低可预测但结构化的波形；共济失调运动对应高熵的无组织、随机信号。多尺度熵（MSE）曲线进一步显示，健康系统在所有时间尺度上均维持较高熵值，而疾病会降低这种丰富性，复杂性指数（CI）即为MSE曲线下面积，总结了跨生理时间尺度的多尺度结构。
ApEn适用于短时长临床评估，可可靠检测少于100步的短步行测试中运动规律性的早期改变。SampEn解决了ApEn在长时评估中的局限性，减少了测量噪声，因其一致性更高，更适合追踪随时间的变化。单尺度熵仅量化规律性，无法捕捉运动组织在跨时间尺度上的结构丰富性，MSE通过分析原始信号的多重粗粒化表征的样本熵解决这一局限，可评估运动复杂性。在姿势控制和步态中，这些时间尺度对应不同速度的相互作用机制：对扰动的快速反射和肌肉反应（毫秒~秒级）、感觉权重调整和策略选择（如踝-髋转换或步间调整，秒级）、疲劳、注意力和痉挛等较慢影响（数十秒~分钟级）。此处的复杂性指在所有尺度上均存在有意义的、有组织的变异性，是健康生物系统的标志。
CI越高，提示运动系统在跨尺度上表现出越丰富的有组织变异性；CI降低则提示协调结构丧失，这在衰老和疾病中常见。熵结果的解读依赖所分析的具体信号（如 sway、步长间隔、躯干加速度）、任务需求和对照条件，因此最有意义的解读是与健康对照或任务操作进行比较，而非作为损伤的绝对指标。与LyE结合解读时，熵指标可解决单纯基于发散的稳定性指标的固有歧义性，更全面地刻画姿势控制系统。
多发性硬化患者的平衡控制
平衡控制依赖视觉、体感和前庭输入的持续整合，以维持身体质心（CoM）在支撑面内并对扰动做出适应性响应。MS中炎症和脱髓鞘导致轴索损伤和神经传导延迟，破坏了快速姿势调整所需的感觉反馈和运动指令的时序与可靠性，即使在安静站立时也会损害稳定性。由于平衡控制系统属于非线性动力系统，对扰动的响应不成比例且随情境变化，传统姿势摇摆的线性测量可能无法完全捕捉这些损伤，非线性分析可为姿势控制的时序结构和适应性提供额外洞见。
对安静站立时测力台记录的CoP时间序列的非线性分析显示，MS患者的平衡缺陷源于感觉权重调整的根本性破坏——即神经系统动态调整对不同感觉输入的依赖以维持稳定性的过程受损。健康人在闭眼站立时会增强对本体感觉和前庭信息的依赖，维持动态稳定性；而MS患者表现出相反的反应：LyE分析显示闭眼条件下ML和AP方向的摇摆发散均显著降低，这反映的是姿势输出更受限、适应性更差，而非稳定性改善。组×视觉条件的交互作用证实：仅在MS患者中移除视觉时发散降低，提示无法通过增强体感或前庭控制来代偿。低LyE看似提示稳定性更好，实则反映了适应扰动或环境变化的能力下降。这种权重调整障碍既与MS患者体感传导减慢（脊髓诱发电位延迟）有关，也与对既往成功但僵化的运动策略的过度依赖有关。这种僵化在安静站立时可能足够，但在动态或不可预测环境中则不足，会增加跌倒风险。
除LyE外，熵指标为姿势适应性提供了互补视角，捕捉的是摇摆模式的可预测性而非发散速率。研究显示，30名线性摇摆面积正常的MS患者与36名健康对照在30秒睁眼安静站立的CoP时间序列中，尽管两组所有线性摇摆指标（包括摇摆面积、AP速度、ML速度）均无差异，但MS患者仅在ML方向表现出显著更低的ApEn，提示时间依赖性结构更强、姿势复杂性更低。这种过度规律性反映了姿势控制的病理性僵硬，可能源于受损的皮层上控制增加了对脊髓反射环路的依赖、体感传导延迟减慢了纠正反应、感觉整合受损限制了适应性。
ML方向的神经肌肉控制是MS的特殊脆弱点：双足站立时骨盆额状面的神经肌肉控制主要依赖髋外展肌和内收肌，踝关节和膝关节均无法实现大幅侧方调整；而AP平衡可通过多关节配合实现更精细的刚度调节。MS的不对称下肢无力和痉挛模式会优先损害侧方稳定性，解释了为何患者站立时看似稳定，却在现实动态挑战中表现困难。
当感觉需求增加时，熵指标揭示了任务依赖性反应：在泡沫垫上闭眼站立时，MS患者在ML和AP方向的躯干加速度SampEn均低于健康对照，提示本体感觉输入受损时无法调整姿势策略；而在硬地面闭眼条件下，MS患者在AP方向的SampEn反而升高，这种模式类似于健康成人的预期性姿势威胁反应，提示是失适应性而非功能性变异性。这种双峰反应（泡沫垫上过度僵硬、硬地面上失适应性变异性）反映了无法根据环境需求调整姿势策略。神经生理学研究提示这与皮质脊髓束损伤和肌肉共激活增加有关，破坏了运动自动性，尤其在认知-姿势双重任务干扰期间。
MSE分析进一步扩展了这些发现，评估跨多时间尺度的姿势复杂性。研究显示，12名女性MS患者与12名年龄匹配对照在安静站立和最大倾斜条件下的CoP时间序列CI在AP和ML方向均持续更低，不受视觉条件或姿势挑战影响；54名MS患者按残疾程度分为轻度（EDSS 1~3）和中度（EDSS 4~6）组，ML复杂性缺陷在中度残疾组最显著，轻度组无显著差异，提示基础站立条件下的MSE可能不足以检测早期复杂性缺陷。后续研究直接证实了这一点：48名早期MS患者（EDSS ≤2.5）在4种难度递增的站立任务中，仅在最具挑战性的闭眼+顺应性表面条件下才出现CI显著降低，更简单任务未显示组间差异。这证实平衡控制系统必须受到足够挑战，才能暴露早期MS患者的感觉运动整合细微恶化。这种ML脆弱性具有临床意义，因为ML摇摆指标是区分MS跌倒风险最强的客观指标之一。关于疲劳对姿势复杂性的影响，研究显示13名极轻度MS患者（EDSS 0~2.5）在小腿提踵疲劳方案后，两组的ML方向CI均相似降低，基线无组间差异，提示疾病早期疲劳可能通过健康人也存在的机制暴露潜在的姿势不稳定性，意味着在早期MS患者中管理疲劳负荷可能足以维持姿势稳定性。
这些互补指标的临床效用已被直接验证：利用安静站立的LyE和ApEn可将20名MS患者分为两组——表现为高LyE的混沌不稳定组和表现为低ApEn的过度僵硬组，基于扰动的干预（平衡式躯干加权）可使两组的指标均向更健康的中间范围移动，提示部分恢复了适应性姿势控制，尽管小样本量限制了结果的普适性。这尤其有意义，因为表明两种看似相反的表现可能共享同一潜在缺陷：对僵化控制策略的过度依赖，在挑战性或不可预测条件下失效。
综上，LyE和熵指标揭示MS的平衡功能障碍并非单纯的摇摆过度，而是灵活感觉运动整合的失败：MS患者表现为感觉权重调整受损、感觉减少条件下的病理性僵硬、其他条件下的悖论性失适应性变异性、随残疾加重而恶化的特异性ML脆弱性，以及疲劳诱导的潜在不稳定性暴露——这些均未被传统摇摆测量捕捉。关键的是，非线性异常的方向随感觉情境和残疾水平变化，意味着单一静息状态下的静态评估很可能系统性低估该人群的平衡损伤。这些发现提示，除使用更敏感的测量指标外，MS的平衡康复应强调渐进式感觉权重调整、反应性平衡训练以改善扰动反应时间、以及双重任务范式以增强现实认知-运动需求下的适应性，同时密切关注疲劳负荷，尤其是在早期患者中，疲劳可能是暴露潜在姿势不稳定性的主要因素。
多发性硬化的动态步态稳定性
步行是独立性和生活质量的核心，神经系统疾病的移动缺陷与更高的发病率和死亡率相关。MS中步行困难可很早出现，甚至在锥体功能障碍的临床体征出现之前，源于感觉运动、视觉和认知系统的多重损伤，导致无力、痉挛、平衡与协调受损，使MS患者的跌倒率约为50%，高于老年人群。
非线性测量揭示这种步态功能障碍不仅是步速或步长下降，更是感觉运动系统无法管理每一步自然发生的扰动。研究显示，80名极轻度MS患者（EDSS ≤2.5）在六分钟步行测试（6MWT）最大速度下的L5水平IMU记录显示，尽管MS患者步行速度显著慢于对照，但其短期LyE（sLyE）显著更大，且在统计校正步速差异后组间差异仍显著。sLyE测量0~0.5步长内小步间误差的增长速率，可检测常规评估中不明显的不稳定性。这一发现提示早期MS的步态不稳定并非单纯是走得慢的结果，而是无论步速如何，感觉运动系统本身从微小扰动中恢复的能力均下降。同一研究的定向分析显示，下躯干（L5）的AP不稳定性是最具临床信息量的方向，与步行速度下降、Fullerton高级平衡量表和计时起立行走测试的平衡受损、以及疲劳和自我报告步行限制的疾病影响显著相关；而下躯干ML和垂直方向的sLyE与任何临床指标均无相关性。扩展到上躯干评估的研究显示，49名极轻度MS患者（EDSS ≤2.5）在地面步行时同步放置胸骨和腰椎传感器，胸骨来源的LDE（尤其是ML和AP方向）比单独腰椎传感器的分类准确率更高，提示上躯干ML不稳定性可能是MS相关步态损伤的特别敏感的早期标志物，可能代表了下躯干AP不稳定引发的上躯干代偿运动。健康步行时脊髓中枢模式发生器仅需极少皮层上参与即可运作，实现自动扰动纠正；而MS中上行和下行通路的脱髓鞘会延迟感觉反馈和皮层上传输，很可能解释了为何MS患者采用更慢的步速作为代偿策略。
这种不稳定性的临床后果十分显著：70名MS患者（EDSS 0~5.5）在跑步机步行时的三维躯干运动学LDE是前瞻性6个月随访中唯一的独立跌倒预测因子，43%的患者发生过至少一次跌倒，且该预测能力在校正残疾水平后仍显著，证明sLyE作为独立于临床量表的跌倒风险评估工具的价值。
除静息基线评估外，疲劳会显著加剧步态不稳定性，必须纳入任何全面的跌倒风险评估。研究显示208名MS患者（EDSS最高6.5）中约三分之一存在步行相关运动疲劳（定义为6MWT第1分钟与第6分钟的步行距离下降≥15%），中度至重度残疾（EDSS ≥4.5）患者中这一比例接近一半。研究直接将这种表现下降与动态稳定性关联：25名MS患者（中位EDSS 3.5）在6MWT期间的胸骨和腰椎IMU LDE显示，前3分钟步行无组间稳定性差异，第4分钟起差异才出现，约36%的MS患者LDS在整个6MWT过程中显著下降，且稳定性下降与步行距离下降显著相关，证实疲劳直接损害了安全步行所需的感觉运动资源。另有研究显示6MWT会显著增加34名中度残疾MS患者（平均EDSS 3.7）的姿势摇摆并降低下肢力量，而健康对照无此变化，闭眼条件下的摇摆增加
