《Neurochemical Research》：From the Scientific Underground to the Height of Recognition: The 40th Anniversary of Rita Levi-Montalcini’s Nobel Prize and the Promising Horizon in Psychiatry
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40年前的1986年，丽塔·列维-蒙塔尔奇尼因发现神经生长因子(Nerve Growth Factor, NGF)被授予诺贝尔生理学或医学奖，该发现奠定了神经系统营养信号传导领域的基石。她的研究在二战时期意大利的艰难条件下起步，后在美国完善，严谨证实神经元生长
40年前的1986年，丽塔·列维-蒙塔尔奇尼因发现神经生长因子(Nerve Growth Factor, NGF)被授予诺贝尔生理学或医学奖，该发现奠定了神经系统营养信号传导领域的基石。她的研究在二战时期意大利的艰难条件下起步，后在美国完善，严谨证实神经元生长与存活由特定化学信号调控，而非单纯依赖内在进程。研究人员利用肉瘤与鸡胚生物测定法，鉴定出一种能促进感觉神经节与交感神经节神经纤维大量生长的蛋白质类物质。随后，生化学家斯坦利·科恩对该蛋白进行了纯化与生化表征，确认其为蛋白质属性，二人共同获得诺贝尔奖。这一发现从实验层面证实了指导神经系统发育的信号分子的存在，涵盖神经元分化、轴突生长及细胞程序性死亡（凋亡，apoptosis）等关键过程。靶细胞分泌维持自身存活的营养因子这一概念，成为神经胚胎学的核心理论。列维-蒙塔尔奇尼的工作影响远超发育神经生物学范畴：NGF模型推动了整个神经营养因子家族的发现，阐明了神经可塑性、再生与脑衰老的机制，对理解精神疾病、神经退行性疾病及癌症具有深远意义。凭借以实验精度确立神经系统细胞通讯的普遍原理，这位拓展科学边界的科学家除诺贝尔奖外还获多项荣誉，巩固了其作为20世纪神经科学领域最具影响力女性人物的地位。
重叠的时间线：战争阴影下的持续研究
丽塔·列维-蒙塔尔奇尼（1909–2012）出生于意大利都灵的犹太家庭。父亲最初不鼓励女儿接受高等教育，但支持她进入都灵大学学医，这一决定源于一位亲友因胃癌去世的触动。1936年她从医学院毕业，留校担任朱塞佩·列维教授的助手。1938年法西斯政权颁布《种族宣言》，反犹法律剥夺了犹太人的公民权与职业权利，她的学术生涯被迫中断。为延续研究，她在卧室搭建家庭实验室，以鸡胚为对象探索外周对神经系统早期发育的影响——她曾骑自行车前往周边农场购买受精鸡蛋，并用小型恒温箱在家中孵化。这一时期，她首次观察到正常发育胚胎中存在大规模细胞死亡现象；尽管“凋亡(apoptosis)”一词于1972年才被正式提出，她与朱塞佩·列维早在1940年代就已描述鸡胚中自发性的神经元死亡，相关成果因战争环境下的出版限制，仅能以拉丁文摘要发表于宗教机构刊物。在完全无资金与制度支持的情况下，她凭借韧性坚持秘密研究，曾在访谈中表示鸡胚实验是动荡时期的支撑力量。1943年意大利投降后，她与家人避难佛罗伦萨，继续在家中开展实验，并志愿为盟军医疗队服务，直至1945年返回都灵。1946年9月，她赴美国圣路易斯华盛顿大学维克托·汉堡教授实验室做访问学者，此后合作逾20年。1952年，她在此完成最重要突破：通过观察肿瘤组织诱导神经细胞快速生长的现象，分离出神经生长因子(NGF)。1958年她晋升正教授，1962年在罗马建立实验室，往返于美意两地工作。1961至1969年她任意大利国家研究委员会神经生物学研究中心主任，1969至1978年领导细胞生物学实验室。1977年退休后被任命为罗马国家研究委员会细胞生物学研究所主任，1979年卸任后仍任客座教授。2002年，她在罗马创立欧洲脑研究所(European Brain Research Institute, EBRI)，推动NGF疗法研发与青年科学家培养，研究覆盖神经退行性疾病领域。她的科研轨迹折射出科学知识、权力结构与创新能力的复杂互动：法西斯政权将科学压制为意识形态工具，而开放科学环境则让她的发现最终得到验证，这一历程既凸显制度权力对人才的双重作用，也表明个体成就离不开合作网络、机构支持与社会语境的共同支撑。
从实验神经发生到恶性组织：破解谜题
20世纪40年代，实验神经胚胎学研究热度衰退。维克托·汉堡1934年将研究对象从两栖类幼体换回鸡胚，分析肢芽切除对脊髓运动神经元与感觉神经元的影响，开启了一系列鸟类胚胎实验体系的探索。列维-蒙塔尔奇尼与同事优化卡哈尔银染技术，精准追踪鸡胚神经系统各中心的发育时序，得以识别实验操作导致的微小发育异常——鸡胚发育的严格时间节律使其能与对照组在相同环境下进行比对。她与汉堡通过连续银染胚胎研究发现，神经支配区缺失导致的神经中枢严重发育不全，源于已分化神经元的死亡，而非未定向神经前体细胞的招募失败。1947年她应汉堡邀请赴美重启研究，二人的合作假说最终得到验证。同期她与同期移居美国的萨尔瓦多·卢里亚、雷纳托·杜尔贝科保持深厚友谊。1943年，汉堡的学生埃尔默·巴克尔报道，将小鼠“肉瘤180”移植到3日龄鸡胚体壁后，肿瘤会选择性吸引感觉神经纤维，并使对应神经节体积增大。列维-蒙塔尔奇尼与汉堡进一步证实，肿瘤同时吸引交感纤维形成密集网络，且无突触连接；移植肉瘤180的胚胎中，正常无神经支配的脏器在早期胚胎阶段即被交感纤维浸润。华盛顿大学的实验条件限制促使她前往巴西大学生物物理研究所（现里约热内卢联邦大学），在卡洛斯·查加斯教授与赫塔·迈耶的支持下完成关键实验：通过将肉瘤组织移植到绒毛尿囊膜，证实肿瘤释放的可溶性因子是诱导交感链广泛增生与血管内神经瘤形成的核心原因，无需组织直接接触。她曾形容这一发现“在圣路易斯初露端倪，却在里约热内卢盛大显现，仿佛受到狂欢节热烈生命力的激发”。后续体外生物测定证实，肿瘤释放的体液因子能在朝向肿瘤的一侧诱导最高密度的神经纤维晕形成。斯坦利·科恩从肿瘤中分离出活性核蛋白组分，随后意外发现蛇毒与小鼠颌下腺中存在强效神经营养活性；将纯化蛋白注射入胚胎会导致感觉与交感神经节显著肥大及器官异常神经支配，确证该分子在神经发生中的核心作用。
NGF作为逆行营养信使与趋化因子的潜能
抗NGF抗血清诱导的免疫去交感神经实验证实，NGF在早期分化中起关键作用：给新生啮齿类注射抗NGF抗血清可特异性清除交感系统而不影响整体发育。后续体外实验进一步验证，给胎鼠注射抗NGF抗血清或使孕鼠自身免疫产生内源性NGF抗体，均会导致感觉神经节无法正常发育。这一现象提示内源性循环NGF被清除是核心机制，也引发对其来源与向靶细胞转运路径的探索。外源性NGF可阻止神经元死亡的实验结果，巩固了其核心营养作用；标记NGF能被神经末梢摄取并逆行运输至胞体的证据，支持了逆行营养信使假说。同时，体内外实验证实NGF可沿浓度梯度引导生长或再生的轴突，确立其神经趋化性（neurotropism）属性，且该效应独立于营养作用。NGF的作用靶点涵盖神经嵴来源细胞、中枢神经系统神经元与非神经元群体，在发育早期响应最强，成年后虽下降但未完全消失，核心功能包括早期发育的营养支持、促进神经突生长等分化过程，以及沿浓度梯度引导神经突定向延伸。
NGF研究在精神病学与抑郁症中的进展
当前研究持续探索NGF在精神疾病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病、精神分裂症、神经病变及癌症中的应用潜力，基于NGF的基因疗法与模拟肽已进入临床试验阶段。NGF对免疫系统肥大细胞与淋巴细胞的作用开辟了新研究领域，其对炎症、哮喘、自身免疫病与慢性疼痛的调控机制逐步明晰；列维-蒙塔尔奇尼是首批强调肥大细胞在人类病理中作用的科学家之一，并鉴定出内源性化合物棕榈酰乙醇酰胺是该细胞的重要调节因子，这一发现推动了内源性大麻素系统的研究进展。NGF的发现革新了神经生物学范式：证实神经元存活、发育与可塑性由特定化学信号调控，推动精神疾病研究从单一神经递质假说转向关注脑结构完整性与适应性的机制。NGF衍生的神经营养因子家族中，脑源性神经营养因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF)是脑与其他组织合成的关键蛋白，也是唯一与肠道菌群相关的神经营养因子，可作为神经元“肥料”促进其存活、生长与维持，与当代精神病学密切相关。BDNF调控海马与前额叶皮层的神经发生与突触可塑性。抑郁症的神经营养假说认为，慢性应激与抑郁伴随NGF、血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)尤其是BDNF水平下降，导致海马与前额叶皮层神经元萎缩与神经发生减少；抗抑郁药起效延迟的原因在于其长期作用并非仅提升血清素，而是通过升高神经营养因子水平修复应激造成的结构损伤、恢复神经元可塑性。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, SSRIs)、三环类抗抑郁药(Tricyclic Antidepressants, TCAs)与单胺氧化酶抑制剂(Monoamine Oxidase Inhibitors, MAOIs)均被证实可通过增加神经祖细胞数量与成熟度提升成年海马神经发生率。重度抑郁症患者抗抑郁疗效可能与BDNF Val66Met多态性相关，但神经发生在抑郁中的精确角色仍待明确；现有研究提示BDNF不仅可作为抑郁诊断的生物标志物，还可用于监测治疗反应。神经营养因子可能是精神疾病的非特异性易感因素：个体NGF与BDNF的基础水平由遗传与早年经历决定，极低水平会削弱脑适应能力与应激恢复力，增加多种疾病风险。列维-蒙塔尔奇尼的发现超越发育生物学范畴，为精神病学提供了新范式——精神疾病不仅是化学物质失衡，更是脑结构维持与可塑性功能的失效，因为即使是成人大脑也需要持续的营养支持以维持健康。重度抑郁症、精神分裂症与双相障碍会改变成人大脑海马神经元的生成，破坏神经发生的早期阶段与支持微环境，生活方式因素也会进一步调节这些效应；磁共振成像研究显示抑郁患者海马体积显著缩小。MDD的神经发生调控通过BDNF与其原肌球蛋白相关激酶B(Tropomyosin-Related Kinase B, TrkB)受体通路实现，临床前与临床研究均显示该通路信号受损；多数抗抑郁药可增加TrkB受体磷酸化以增强信号传导，脑内转基因过表达TrkB则可模拟抗抑郁药效应。核因子κB(Nuclear Factor Kappa B, NF-κB)参与调控学习、记忆、神经发生、存活与死亡，其通路激活可能是诱导抑郁中神经发生与神经元可塑性的必要条件。Wnt通路与 Toll样受体(Toll-Like Receptors, TLRs)等其他信号通路也可能参与MDD的神经发生调控。快速起效抗抑郁药如氯胺酮（N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，N-Methyl-D-Aspartate Receptor, NMDA-R）的作用也与BDNF及TrkB信号密切相关。研究显示氯胺酮对映体R-氯胺酮与S-氯胺酮均具有促神经生成与抗炎特性，可通过抑制犬尿氨酸通路对抗细胞因子诱导的海马神经发生减少，且这一效应仅在白细胞介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β)背景下存在。动物模型系统综述显示，电抽搐治疗(Electroconvulsive Therapy, ECT)与氯胺酮均可提升海马神经发生与BDNF水平，正向调节谷氨酸能神经传递、星形胶质细胞与神经元形态、突触密度、血管化与功能可塑性。啮齿类研究揭示氯胺酮可快速提升前额叶皮层与海马的BDNF与VEGF释放及表达，增加前额叶皮层棘突触数量并促进海马神经发生。目前仍需更多研究阐明BDNF与MDD的复杂关联，血清BDNF水平与脑内BDNF及神经可塑性的直接对应关系尚未明确。多种神经精神与神经退行性疾病均涉及海马功能障碍，成年神经发生的背腹差异可能导致不同认知与情感表型：以认知损害为主的疾病与背侧神经发生功能障碍相关，以情绪、动机或焦虑失调为主的疾病则与腹侧缺陷更密切，心境障碍即属此类。新冠疫情期间的研究拓展了NGF的认知边界，证实病毒可影响神经营养通路；近期眼科研究也将神经营养因子应用于视网膜病变治疗。发育神经科学持续基于列维-蒙塔尔奇尼的轴突导向与神经元存活研究推进，她提出的“还原论需结合多维度细胞功能分析”的思路，是系统生物学的思想先驱；后续研究进一步探索神经营养因子在免疫与内分泌系统中的扩展功能。
跨越世纪的遗产
丽塔·列维-蒙塔尔奇尼是兼具多重身份的杰出科学家：她开发了用于发现组织生长调节蛋白NGF的体外测定法，与斯坦利·科恩共同发现蛇毒中的NGF并完成其纯化与蛋白表征，担任欧洲脑研究所负责人，获诺贝尔奖及乌普萨拉大学、魏茨曼研究所、麦吉尔大学等多所机构的荣誉博士学位，克服了性别歧视与宗教迫害的双重阻碍。她还获国际圣文森特奖、费尔特里内利奖与拉斯克基础医学研究奖，1968年成为美国科学院第十位女性院士，1974年当选欧洲分子生物学组织成员。2001年8月她被意大利总统直接任命为终身参议员，是继卡米拉·拉韦拉之后第二位获此职位的女性，2009年成为首位年满百岁的诺贝尔奖得主，也是意大利历史上任职时间最长的终身参议员。她曾卷入与意大利制药企业菲迪亚的合作争议：支持推广从牛神经组织提取神经节苷脂的药物Cronassial，该药被认为可促进受损神经修复，适用于神经病变、共济失调、神经痛与视神经萎缩；部分研究显示其对周围神经病变有效，但治疗期间有患者出现格林-巴利综合征，虽未证实直接因果关系，但因安全性担忧与临床疗效证据不足，多国于1993年起禁止该药上市。列维-蒙塔尔奇尼始终关注社会议题与民权，曾任联合国粮农组织亲善大使，办公室张贴马丁·路德·金“不愿为理想献身的个体不配拥有生命”的宣言。她认为每个人的使命是“传递信息”，自己的使命是成为优秀的科学家与公民，科学足以填补她未生育的人生空白，始终以承诺、纪律与耐心推进工作。受阿尔伯特·施韦泽非洲工作启发，她创立丽塔·列维-蒙塔尔奇尼基金会，为非洲与意大利的青年女性提供教育与科研奖学金。晚年她持续支持欧洲脑研究所与青年科学家，直至97岁仍出席新当选参议院的开幕会议，在力量与脆弱的平衡中活跃于科学与公共领域。102岁时她仍发表研究，探讨NGF如何调控鸡胚早期发育的轴向旋转，并撰写嗜铬细胞功能综述。2012年12月30日，她在罗马家中逝世，享年103岁。
