综述：血管因素对认知损伤及脑健康的影响：临床更新与机制考量——美国心脏协会科学声明

《Stroke》：Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Brain Health: Clinical Update and Mechanistic Considerations: A Scientific Statement From the American Heart Association

　　

本科学声明更新了2011年美国心脏协会（AHA）及美国卒中协会（ASA）发布的首份关于血管因素对认知损伤与痴呆的贡献的科学声明，系统总结血管因素在认知障碍及痴呆发生中的作用，并将血管风险因素（vascular risk factors, VRFs）定位为神经退行性疾病病因途径中的治疗靶点。研究显示，年龄相关认知损伤是多因子交互作用驱动的过程，其中血管因素与衰老的互联标志相互作用。单因素及多因素干预研究表明，仅降低血管风险无法完全恢复脑健康，强调需要补充策略以阻止或逆转血管驱动的衰老加速。然而，衰老的生物异质性及年龄相关变化的动态时效性导致知识空白，限制了有效互补治疗靶点的识别。阐明血管因素导致认知损伤及痴呆的多机制起源，并开发适时干预以补充血管风险因素管理，对于维持脑健康及认知功能至关重要。循环分子因子可作为这些机制过程的动态指示，从而指导靶向干预的时机和性质。在此之前，加强可修改血管风险因素的控制仍是保护脑健康的最有效策略。

## 临床更新

### 血管风险因素
研究显示，与心血管疾病风险相同的因素也会影响脑健康。AHA提出了Life’s Simple 7及Life’s Essential 8评估体系，涵盖5项理想健康行为（不吸烟、适量运动、健康饮食、体质指数<25 kg/m²、7–9小时睡眠）和3项理想健康指标（未治疗血压<120/<80 mmHg、总胆固醇<200 mg/dL、空腹血糖<100 mg/dL）），同时纳入社会健康决定因素及心理健康。在2024年，Lancet委员会将可修改的痴呆风险因素扩展至14项，其中包括传统心血管风险及其他因素，总体占痴呆人群可归因比例的45%。早期生命阶段的不健康心血管风险谱与青年及中年脑结构和功能受损相关，提示潜在新的干预时间窗口。VRFs的变异性亦可能影响脑损伤风险。

### 多领域及其他干预
单因素干预研究显示，降低血压可部分改善认知结果，但未完全预防痴呆。SPRINT MIND研究表明，强化血压控制可减缓白质病变累积并改善轻度认知障碍发生率。FINGER试验使用饮食、运动、认知训练及血管风险监测的多领域干预在高心血管风险老年人中提高了总体认知表现。该策略被全球FINGERS网络及美国POINTER试验进一步推广，显示多领域生活干预对认知改善具有显著效果。

## 机制探讨

### 总体机制
VRFs及有害循环因子（circulating factors）通过氧化应激、慢性炎症、内皮功能障碍、细胞衰老及不适应性重构途径汇聚，解释了这些因素对脑和心血管健康的协同作用。优化Life’s Essential 8的所有组成部分效果远超单一因素干预，但仍无法完全恢复脑健康，因此需开发针对VRFs触发的病理机制的补充干预。

### 损伤机制
血流灌注不足及循环因子通过改变系统血管及器官灌注引发免疫激活与慢性炎症，损伤脑血管内皮、神经血管耦合及血脑屏障（BBB）。所有脑细胞及血管细胞均对这些损伤敏感，其中神经元及少突胶质细胞尤为脆弱，导致神经放电受损及脱髓鞘。星形胶质细胞和小胶质细胞对血管损伤响应迅速，并可加剧少突胶质细胞损伤。脑内损伤与修复过程受到个体生物异质性的影响。

### 脑细胞机制
- **线粒体/代谢功能**：年龄相关线粒体缺陷（线粒体DNA损伤、呼吸链缺陷、ATP合成减少）诱导氧化应激并释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活免疫受体，引发慢性低度炎症（inflammaging），进一步阻碍修复机制。VRFs加剧该应激，最终触发细胞死亡途径。
- **蛋白质稳态**：蛋白稳态衰退导致损伤蛋白及细胞衰老累积。血管功能障碍加速错误折叠、氧化或泛素化蛋白的累积，促进神经退行性变化。急性缺血激活能量保存通路，慢性缺血导致内质网应激、蛋白酶体功能障碍、钙超载及自噬缺陷。循环因子可映射这些机制的时间进程并指导时变治疗靶点。
- **内皮一氧化氮（NO）生物利用度**：内皮NO合酶（eNOS）生成的NO通过调控血管及神经过程发挥保护作用。衰老及内皮衰老降低NO水平，造成血管调节障碍、血小板聚集增加、tau蛋白过磷酸化及β-淀粉样蛋白累积。NO扩散至脑组织可提供直接神经保护作用。

### 脑特异性过程
- **血脑屏障**：由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞足端、小胶质细胞、少突胶质及细胞外基质构成。VRFs、氧化应激及慢性炎症通过上调基质金属蛋白酶（MMP2/3/9）降解基底膜及紧密连接蛋白，破坏BBB。血管稀疏及微血管重构迟缓进一步削弱屏障功能及废物清除。
- **白质连接**：因低血管密度及有限胶质支持，白质对衰老及VRFs高度敏感。血管功能障碍、低氧缺血及循环毒性因子可导致髓鞘退行及白质完整性破坏。内皮细胞衰老及炎症加剧少突胶质细胞分化抑制，晚髓化纤维退化加速VCID临床表现。

### 修复与恢复机制
- **血管生成**：血管生成支持灌注、神经发生、突触重塑、BBB修复及废物清除。衰老导致促血管生成信号下降，内皮细胞衰老，基底膜增厚及细胞外基质变化阻碍新血管生长，毛细血管稀疏和新生血管功能障碍共存。
- **神经发生与突触生成**：脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）及相关信号通路下降，限制神经元再生及突触形成。
- **废物清除**：脑淋巴系统及星形胶质细胞介导的流体运输受损，导致代谢废物及异常蛋白累积。

### 循环分子因子的作用
循环因子可作为动态指示器，反映个体对血管损伤的易感性、抗性及恢复能力，提供针对VCID的时机性治疗信息，并指导保护脑健康的靶向干预。通过追踪这些因子的轨迹，可识别跨生命周期保护脑健康的潜在干预靶点。